Стандарт современных пероральных антидиабетических препаратов
Изменения в диете и тенденция к увеличению малоподвижного образа жизни, наблюдаемые в последнее десятилетие, привели к драматическому росту распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД тип 2) во всем мире. Установлено, что 115 млн. человек страдало от диабета в 1995 году. Это количество увеличится до 215 млн. к 2010 году и до 300 млн. к 2025 году.
СД тип 2 характеризуется уменьшенной секрецией инсулина на глюкозную нагрузку и ухудшенной чувствительностью тканей к действию инсулина, определенной как инсулинорезистентность.
Прием пищи с повышенным содержанием жиров и ожирение являются главными ответчиками за несоответствующую функцию бета-клеток и инсулинорезистентность. Эти дефекты приводят не только к анормальному обмену глюкозы
и липидов, но также ассоциированы с увеличенным риском микро- и макрососудистых осложнений, которые примерно на 25% уменьшают ожидаемую продолжительность жизни у больных диабетом по сравнению с общей популяцией (80% больных с СД тип 2 умирает от кардиоваскулярных болезней).
Современные антидиабетические препараты должны:
- улучшать чувствительность к инсулину мышц, печени и жировой ткани;
- восстанавливать физиологический характер секреции инсулина;
- уменьшать липиды в кровотоке и внутриклеточные, так же как и кровяное давление;
- оказывать антиагрегантное и противовоспалительное действие;
- уменьшать аппетит и прирост веса;
- обладать клинической безопасностью.
Находящиеся в обращении антидиабетические препараты (за исключением глимепирида) главным образом увеличивают секрецию инсулина (например, препараты сульфонилмочевины и глиниды) или улучшают чувствительность к инсулину (например, тиазолидиндионы и метформин - сенситайзеры инсулина).
Хотя гликемический контроль, несомненно, уменьшает частоту микроваскулярных осложнений диабета, макрососудистые осложнения (главным образом ускоренный и диффузный атеросклероз) более рефрактерны к нормализации только
сахара крови. Снижение инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального, является перспективной стратегией для улучшения долгосрочных кардиоваскулярных исходов.
Установленное достоверное снижение частоты кардиоваскулярных событий и уменьшение общей смертности только в подгруппе больных СД тип 2 с избыточным весом, получавших метформин, и отсутствие такого эффекта у больных, находившихся на интенсивной терапии старыми препаратами сульфонилмочевины (ПСМ - глибенкламид, хлорпропамид) или инсулином при
сопоставимой степени гликемического контроля привлекло внимание к использованию пероральных препаратов - сенситайзеров инсулина или сахароснижающих ПСМ, обладающих ангиопротективным действием, реализуемым за пределами инсулиновой секреции. К настоящему времени получены первые клинические доказательства, что новые ПСМ (глимепирид и гликлазид) по сравнению со старыми ПСМ
достоверно уменьшали риск инфаркта миокарда.
Введение инсулина или ПСМ-гипогликемических препаратов больным СД тип 2 повышает концентрацию инсулина и улучшает метаболизм глюкозы путем ускорения поглощения глюкозы клетками. С другой стороны, увеличение клеточной энергии, связанное с избыточной секрецией инсулина, является причиной увеличения веса за счет отложения жира. Высказывается
также мнение, что избыточная секреция инсулина под воздействием ПСМ не только увеличивает риск гипогликемии, но может также иметь отношение к развитию так называемой вторичной сульфаниламидной неэффективности. Поскольку гиперинсулинемия является фактором риска для начала и прогрессирования заболевания больших сосудов, таких как коронарные артерии, препараты, которые не вызывают выраженной гиперинсулинемии, более перспективны для терапии больных СД тип 2.
Глимепирид, ПСМ третьей генерации, является единственным ПСМ, обладающим экономным инсулин-секретирующим действием, сочетающимся с выраженным экстрапанкреатическим эффектом (инсулин-независимая понижающая глюкозу крови активность, которая основана, частично, на прямой стимуляции транспорта глюкозы и неокислительного метаболизма глюкозы, так же как и угнетении липолиза в жировых и мышечных
клетках). Существенно, что двойная (инсулинзависимая и инсулиннезависимая) глюкозопонижающая активность глимепирида не ассоциирована с высокой частотой гипогликемических эпизодов у больных СД тип 2, которая может быть объяснена отсутствием инсулинмиметического сигналинга глимепирида при низких концентрациях глюкозы (в этих условиях не наблюдается стимулированная глимепиридом при наличии
высокой концентрации глюкозы экспрессия гликозил - фосфатидилинозитол - специфической фосфолипазы С, которая осуществляет независимую от инсулиновых рецепторов фосфориляцию тирозина в инсулинрецепторной субстанции - инсулинмиметический сигналинг глимепирида). Это обосновывает терапевтические преимущества глимепирида по сравнению с ПСМ второй генерации.
Глимепирид - мощный прандиальный и интерпрандиальный секретогог с экстрапанкреатическими эффектами, которые объясняют его подобную с глибенкламидом сахароснижающую эффективность, но с меньшей частотой гипогликемических событий и меньшей прибавкой веса
(или даже его уменьшением) по сравнению с глибенкламидом. Удобство и эффективность однократного приема в сутки глимепирида может быть ключевым фактором при определение приверженности больных СД тип 2 к соблюдению режима и схемы лечения. Кроме того, глимепирид не обладает повреждающим эффектом на защитный феномен ишемического прекондиционирования миокарда ("закаливания ишемией").
Доказана эффективность использования глимепирида на всех стадиях эволюции СД тип 2 (монотерапия, двойная и даже тройная комбинированная с метформином и тиазолидиндионами пероральная терапия, как и сочетание с инсулинотерапией). Существенно, что сохранение ПСМ в терапии больных СД тип 2 позволяет уменьшить суточную дозу вводимого инсулина на 1/3, более того, эффективность глимепирида по влиянию на феномен "экономной секреции" инсулина на 10% выше по сравнению с другими ПСМ (Charpentier, 2004).
Относительно глимепирида в последние годы получены сведения, обосновывающие его потенциальные клинические преимущества исходя из доказанного благоприятного влияния на продукцию адипонектина. Адипонектин, недавно открытый гормон, синтезируется исключительно в белой жировой ткани главным образом малыми адипоцитами и циркулирует в кровотоке в относительно больших количествах. Уровень циркулирующего адипонектина, как показано, находится в обратной зависимости от массы тела, уровней
глюкозы, триглицеридов и инсулина. Адипонектин проявляет выраженные противовоспалительные и ангиопротекторные свойства в добавление к инсулинсенсибилизирующим эффектам в тканях, включенных в обмен глюкозы и липидов. Уменьшенный уровень адипонектина в циркуляции при висцеральном ожирении (преобладание больших адипоцитов, синтезирующих преимущественно атерогенные адипоцитокины), как известно,
принимает участие не только в формировании резистентности к инсулину и дисгликемии, но также и в развитии эндотелиальной дисфункции, характерной для метаболического синдрома. Уменьшенный уровень циркулирующего адипонектина описан у больных с атеросклерозом
коронарных артерий и атеросклеротическим кардиосклерозом на фоне СД тип 2. Более того, показано, что больные СД тип 2 имеют не только уменьшенный уровень адипонектина в исходном/нелеченном состоянии по сравнению с лицами без диабета, но также обнаруживают ухудшенную утилизацию адипонектина в коронарной артерии и/или сердце, что может способствовать развитию атеросклероза.
В связи с вышеизложенным привлекают внимание недавние сообщения о том, что терапия пожилых больных СД тип 2 глимепиридом достоверно повышала чувствительность к инсулину и увеличивала концентрацию адипонектина в циркуляции, что было ассоциировано со снижением концентрации фактора некроза опухолей и ингибитора плазминогенного активатора
типа 1, адипоцитокинов, индуцирующих инсулинорезистентность и атерогенез. Экспериментальные данные свидетельствуют об увеличении под воздействием глимепирида количества малых адипоцитов, активно синтезирующих адипонектин. Это обосновывает потенциальный превентивный/ингибирующий эффект глимепирида на макрососудистые осложнения, реализуемые за пределами гликемического контроля
(сверх благоприятного действия последнего).
Таким образом, глимепирид - единственный ПСМ третьего поколения длительного действия, обладающий благоприятным (реабилитирующим) эффектом на оба компонента, детерминирующих патогенез СД тип 2 (нарушенную секрецию инсулина и инсулинорезистентность). Назначение глимепирида позволяет улучшить гликемический контроль при существенном
снижении частоты гипогликемий; оказывать глюкозозависимое влияние на уровень прандиальной и интерпрандиальной секреции инсулина на всех этапах эволюции СД тип 2; уменьшить риск атерогенеза и последующего прогрессирования инсулинорезистентности через воздействие на адипонектин.
Medicus Amicus #5, 2005
|
Новости 
