Лечение диабета стволовыми клетками
Стволовые клетки могут восстановить практически любые ткани и органы, пострадавшие от болезни или травмы. Сейчас благодаря мезенхимальным стволовым клеткам проводят успешное лечени..
| Грипп: лечение и профилактика зимой
С наступлением холодного времени года увеличивается риск заражения ОРВИ. Грипп, лечение которого должно быть направлено на устранение причины заболевания, часто вызывает тяжелые ос..
| Успешное лечение остеохондроза – совместная работа врача и пациента
Среди различных патологий позвоночника остеохондроз занимает одно из первых мест. При данном заболевании нарушается структура и функциональность позвонков, а также межпозвоночных д..
| Новое направление в лечении глиобластомы мозга
Глиома мозга развивается из нейроэктодермальных клеток. Заболевание имеет четыре степени злокачественности. Относительно доброкачественные опухоли называются астроцитомами. Самый о..
| Новый способ борьбы со старением создаст рынок препаратов объемом $20 млрд
Новый тип препаратов против связанных со старением болезней, которые сейчас разрабатывают четыре крупных биотехнологических компании, может вытеснить менее эффективные аналоги..
| Биологи создали из клеток человека искусственные тромбоциты, которые не отторгает организм
Биологи из Университета Киото создали из клеток крови пациента искусственные тромбоциты, которые не вызывают отторжения у организма. Открытие поможет лечить бол..
| Медики представили метод, который может навсегда усыпить раковые клетки
Мельбурнские ученые открыли новый тип противоракового препарата, который может поместить раковые клетки в постоянный сон. Причем этот метод не грозит вредными п..
|
| Класовi ефекти та фармакологiчнi вiдмiнностi b-адреноблокаторiв
ішемічна хвороба серця b-адреноблокатори b2-адренорецептори бісопролол блокади
Класовi ефекти та фармакологiчнi вiдмiнностi b-адреноблокаторiв
Жарінов О.I., доктор медичних наук, професор кафедри кардіологіі і функціональноі діагностики, Киівська медична \академія післядипломноі освіти ім. П.Л. Шупика
Препарати з групи b-адреноблокаторів ( b-АБ) застосовуються у клінічній практиці вже понад 40 років. Перелік показань для призначення цих препаратів дуже різноманітний. Вони застосовуються при багатьох кардіологічних захворюваннях, зокрема, гострих коронарних синдромах, хронічній ішемічній хворобі серця (ІХС),
артеріальній гіпертензії (АГ), аритміях серця, хронічній серцевій недостатності (ХСН), гіпертрофічній кардіоміопатії, пролапсі мітрального клапана, з метою профілактики раптової серцевої смерті, а також при інших захворюваннях і синдромах: мігрені, глаукомі, тиреотоксикозі. Втім, до класу b-АБ належать засоби з досить відмінними фармакологічними властивостями.
Селективність, внутрішня симпатоміметична активність (ВСА), розчинність у ліпідах i додаткові фармакологічні властивості визначають відмінності кардіопротекторної дії, переносності та безпеки
клінічного застосування різних b-АБ. Представники цієї групи препаратів характеризуються значними особливостями не лише фармакодинаміки, а й фармакокінетики, і тому показання для їх клінічного застосування можуть відрізнятися.
Проблема вибору оптимального b-АБ особливо актуальна при лікуванні АГ, коли можливо застосування препаратів з різними фармакологічними властивостями і бракує переконливих даних щодо переваг того чи іншого препарату або підгрупи препаратів. Для характеристики ролі та сучасних принципів застосування b-АБ потрібно
передусім нагадати критерії класифікації цієї групи препаратів, звернути увагу на співвідношення "класових" ефектів та фармакологічних відмінностей препаратів цієї групи.
Фізіологія адренергічної системи
У 1930-х роках ХХ століття виявили, що найефективніший спосіб посилити скорочення серцевих волокон в умовах in vitro - помістити їх у середовище, яке містить катехоламіни, зокрема ізопротеренол (зараз
відомий під назвою ізадрин). Посилення скорочення серцевого м'яза під впливом ізопротеренолу свідчить про те, що
функція серця сильно залежить від ефектів симпатоадреналової системи. Причому серце виконує функцію не лише м'яза, а й частково - ендокринної залози. Але чи можна ефекти стимуляції серця адреналіном і
норадреналіном однозначно розглядати лише як "позитивні" чи "негативні"? Відповідь на це питання може бути різною залежно від клінічної ситуації.
У 1940-х роках встановили, що здатність катехоламінів стимулювати скоротливу здатність серцевого м'яза визначається їх захопленням і зв'язуванням з протеїнами на поверхні сарколеми - рецепторами. Сполучення циркулюючої молекули і протеїнового рецептора спричиняє активацію у міоциті електрохімічного ланцюга і
скорочення серцевого м'яза.
У 1948 році R.P. Ahlquist відкрив a- і b-адренорецептори, і лише через 10 років в експерименті здійснили їх фармакологічну блокаду. А у 1962 році з'явилися перші препарати нової групи b-АБ -
пронеталол і пропранолол, які за хімічною структурою нагадували ізопротеренол. Наслідком відкриття підтипів b1- і b2-адренорецепторів (A. Lands et al., 1967) стала розробка концепції селективної b1-адреноблокади.
У 1970 році виявили, що взаємодія рецепторів на клітинній мембрані із скоротливими елементами, яка веде до посилення скоротливості міокарда, не є прямою, а відбувається спочатку через активацію аденілатциклази, а далі - за участю посередника, "вторинного месенджера", з яким пов'язується рецептор, - циклічного
аденозинмонофосфату. Пізніше встановили, що скорочення і розслаблення клітин серцевого м'яза контролюється складною системою, яка включає ряд ензимів, білків і залежить від входу, виходу і зв'язування іонів кальцію.
Таким чином, фізіологічна відповідь на введення адренергічного агоніста реалізується через активацію рецепторів на поверхні сарколеми та "запуск" ланцюга процесів. І навпаки, ці процеси блокуються адренергічними антагоністами. Існують різні типи адренергічних рецепторів, які відрізняються за локалізацією та фізіологічними функціями.
Критерії класифікації b-адреноблокаторів
Для характеристики ефектів та відмінностей b-АБ потрібно розглянути взаємодію між нервовою системою і препаратом з огляду на фармакокінетику (вплив організму на метаболізм препарату) і фармакодинаміку (ефекти дiї препарату на організм).
Фізіологічні ефекти активації b-адренорецепторів - збільшення частоти серцевого ритму,
сили серцевого скорочення (b1), розслаблення гладких м'язів бронхів і судин (b2). Адренорецептори типу b1 переважно знаходяться та функціонують у серці, b2 - у різних тканинах, зокрема, бронхах, частково в нирках і на лімфоцитах.
Для фармакологічної класифікації b-АБ найважливішими є три ознаки: селективність, внутрішня симпатоміметична активність і розчинність у жирах (табл.). Заслуговують також на увагу вазодилятуючі властивості деяких представників цієї групи препаратів.
Селективність - відмінність фармакологічних ефектів препаратів, спричинена переважною взаємодією з певним типом адренергічних рецепторів. Наприклад, селективні блокатори b1-адренорецепторів (у порядку
зростання селективності - атенолол, метопролол, бетаксолол, бісопролол, небіволол) переважно впливають на функцію серця.
Зменшення серцевого викиду, частоти серцевого ритму, антиішемічний і антиаритмічний впливи є важливими чинниками реалізації кардіопротекторної дії цих препаратів. Істотне значення в досягненні тривалого ефекту зменшення артеріального тиску (АТ) відіграє зменшення активності реніну і загального периферичного опору судин.
Неселективні блокатори b1- і b2-адренорецепторів (пропранолол, надолол, соталол, тимолол) мають низку екстракардіальних ефектів, зокрема, можуть викликати скорочення гладеньких м'язів бронхів
або судин. З огляду на позасерцеві ефекти неселективних b-АБ, спричинені блокадою b2-адренорецепторів, ці препарати призначають при глаукомі, мігрені, тиреотоксикозі. З іншого боку, на фоні блокади b2-адренорецепторів підвищується периферичний опір судин, що може обмежувати антигіпертензивний ефект b-АБ.
Усі доступні b1-АБ є конкурентними блокаторами b1-адренорецепторів, і саме цей механізм є основним чинником забезпечення захисту серця від надмірної адренергічної активності. Водночас вони розрізняються за ступенем блокади b2-адренорецепторів в позасерцевих тканинах, що істотно впливає на переносність препаратів та імовірність
побічних ефектів. Втім, співвідношення блокади b1- і b2-адренорецепторів сильно залежить від дози та концентрації препарату. Навіть високоселективні b-АБ небезпечно призначати пацієнтам з бронхіальною астмою та хронічними обструктивними захворюваннями легень.
Важлива якість оптимального b-АБ - відсутність несприятливого впливу на метаболізм глюкози. Стимуляція b2-адренорецепторів призводить до посилення глікогенолізу в печінці та скелетних м'язах, глюконеогенезу та вивільнення інсуліну. Тому застосування неселективних b-АБ може супроводжуватися підвищенням рівня глікемії та виникненням інсулінорезистентності.
Водночас у випадках інсулінозалежного цукрового діабету неселективні b-АБ підвищують небезпеку "прихованої гіпоглікемії", оскільки після введення інсуліну стримують повернення рівня глікемії до нормального.
Ще більш небезпечною є здатність цих препаратів викликати інколи парадоксальну гіпертензивну реакцію, яка може супроводжуватися рефлекторною брадикардією. Такі зміни стану гемодинаміки асоціюються із значним підвищенням рівня адреналіну на фоні гіпоглікемії.
Інша проблема, яка може виникати при тривалому застосуванні неселективних b-АБ, - порушення ліпідного обміну, зокрема, підвищення концентрації ліпопротеїдів дуже низької щільності, тригліцеридів та
зменшення вмісту антиатерогенного холестерину ліпопротеїдів високої щільності. Імовірно, ці зміни виникають внаслідок послаблення ефектів ліпопротеїнліпази, яка в нормі відповідає за метаболізм ендогенних тригліцеридів.
Стимуляція незаблокованих a-адренорецепторів на фоні блокади b1- і b2-адренорецепторів веде до пригнічення ліпази, тоді як застосування селективних b-АБ дозволяє протидіяти негативним змінам ліпідного обміну.
Крім блокади b1-адренорецепторів, механізм дії деяких представників групи b-АБ включає додаткові фармакологічні властивості, які сприяють посиленню вазодилятації: блокаду b1-адренорецепторів (карведилол, буциндолол), стимуляцію утворення NO (небіволол), поєднання блокади b2-адренорецепторів та стимуляції b2-адренорецепторів
(целіпролол). Але переконливі докази ефективності b-АБ з вазодилятуючими властивостями отримані лише при застосуванні карведилолу у хворих з ХСН.
Внутрішня симпатоміметична активність - притаманна деяким b-АБ (ацебутололу, окспренололу, піндололу; частково - целіпрололу) здатність викликати за певних обставин активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Деякі теоретичні переваги b-адреноблокаторів з ВСА, такі як менша імовірність виникнення брадикардії, зниження
толерантності до фізичного навантаження, інсулінорезистентності, порушень ліпідного обміну та синдрому відміни, не були реалізовані у клінічні здобутки у дослідженнях із вторинної профілактики
інфаркту міокарда і при ХСН. Ефективними кардіопротекторними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити імовірність нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, виявилися лише препарати без ВСА.
Розчинність у ліпідах - ще одна важлива характеристика фізіологічно активних молекул. Ліпідорозчинні b-адреноблокатори (пропранолол, метопролол, тимолол) метаболізуються печінкою, здатні проходити через подвійний ліпідний
шар клітинної мембрани і гематоенцефалічний бар'єр. Добре відомо, що саме ці препарати виявили найпотужнішу кардіопротекторну дію в дослідженнях із вторинної профілактики інфаркту міокарда.
Є підстави думати, що з "центральним" ефектом ліпідорозчинних b-АБ пов'язана також їх здатність запобігати раптовій серцевій смерті.
З іншого боку, проходження препарату в центральну нервову систему дещо підвищує імовірність відповідних побічних ефектів: летаргії, депресії, галюцинацій. Натомість водорозчинні b-адреноблокатори
(атенолол, бетаксолол, надолол, соталол) уникають печінкового метаболізму і переважно виділяються нирками. Вони характеризуються більш стабільною концентрацією в плазмі, поступовим початком і тривалим збереженням фармакологічної дії. Проміжне місце
за особливостями метаболізму займають бісопролол, піндолол, целіпролол. Збалансовані ліпідо- і водорозчинність, поєднання печінкового і ниркового метаболізму можуть визначати певні переваги цих препаратів у пацієнтів з деякими супутніми захворюваннями, особливо з розладами функції печінки або нирок.
Важливе значення для вибору оптимального b-АБ і забезпечення високої податливості хворих до лікування можуть мати фармакокінетичні властивості, які в свою чергу визначають тривалість фармакологічної дії і кратність дозування З цього огляду переваги мають бетаксолол, бісопролол, небіволол, а також пролонговані форми метопрололу, ефективні при застосуванні один раз на добу.
Таким чином, з огляду на забезпечення кардіопротекторної дії, доброї переносності і податливості до лікування оптимальний b-АБ повинен поєднувати ряд фармакологічних властивостей: селективність,
відсутність ВСА, ліпідорозчинність, тривале збереження фармакологічної дії. У повсякденній клінічній практиці важливими факторами вибору препарату є також співвідношення вартості та ефективності лікування, власний досвід лікаря. Дедалі більше значення надається доказам ефективності, отриманим у контрольованих дослідженнях.
Серед нових представників групи b-АБ, які останнім часом з'явилися в Україні, одним з найкраще вивчених є високоселективний b-АБ бісопролол. Фармакокінетику бісопрололу характеризують висока біодоступність (90 %), тривалий час піввиведення (10-12 годин) і слабке зв'язування з білками плазми (30 %). Абсорбція і
біодоступність бісопрололу залишаються високими і незміненими у широкому діапазоні доз і незалежно від прийому їжі. Лише при тяжкій нирковій недостатності концентрація бісопрололу збільшується приблизно удвічі. Тривале збереження концентрації в крові забезпечує можливість одноразового прийому.
За особливостями метаболізму і виведення бісопролол займає проміжну позицію серед b-АБ. Для b-АБ, які повністю метаболізуються в печінці, характерні значні коливання пікової концентрації в крові. При хворобах, які зменшують печінковий кровоплин (застійна серцева недостатність, цироз печінки), порушується печінковий кліренс, збільшується час піввиведення ліків, і тому потрібно зменшувати дозу.
З іншого боку, час піввиведення водорозчинних, неметаболізованих препаратів збільшується при нирковій недостатності, що також вимагає корекції дози. Бісопролол поєднує переваги жиророзчинних (висока швидкість адсорбції і досягнення ефекту) і водорозчинних (малий ефект першого проходження, значний період піввиведення, тривале збереження
фармакологічної дії) b-АБ. Зважаючи на збалансований кліренс (50 % препарату видаляється з плазми через утворення неактивних метаболітів у печінці, а 50 % - у незміненому вигляді нирками), не вимагається корекція дози бісопрололу при захворюваннях печінки або нирок.
Бісопролол - високоселективний b-АБ без ВСА. Це препарат з типовими гемодинамічними ефектами b-АБ, для якого не характерні побічні і несприятливі метаболічні ефекти, зумовлені блокадою b2-адренорецепторів.
Одноразовий прийом бісопрололу у дозі 2.5-10 мг на добу у монотерапії чи комбінації з іншими ліками доцільно рекомендувати при ІХС і АГ, а також при інших показаннях до застосування
b-АБ. З огляду на отримані в дослідженні CIBIS-II (1998) переконливі докази ефективності у хворих з ХСН, бісопролол є одним з b-АБ, рекомендованим Європейським кардіологічним товариством для лікування ХСН.
Метаболічні аспекти вибору b-адреноблокаторів
Для розуміння фармакологічних відмінностей і оцінки перспектив препаратів з групи b-АБ дуже важливими є результати їх застосування у хворих з цукровим діабетом і АГ, а також вплив на імовірність виникнення нового
цукрового діабету. У визначному дослідженні UKPDS (1999), здійсненому у Великій Британії в пацієнтів з АГ і цукровим діабетом 2-го типу, порівнювали ефективність антигіпертензивної терапії, основою якої були атенолол і каптоприл, а також результати лікування залежно від ступеня зниження АТ.
У це дослідження включили понад 5000 пацієнтів віком від 25 до 65 років. У двох групах активного лікування призначали терапію атенололом або каптоприлом у поєднанні з діуретиком, в третій групі антигіпертензивна терапія була менш агресивною. Середня тривалість спостереження становила 8,4 року. В групах активного лікування рівень
АТ знизили до 144/82 мм рт. ст., в групі менш інтенсивного лікування - до 154/87 мм рт. ст. За відмінності досягнутого рівня АТ, яка становила 10/5 мм рт. ст., спостерігалось достовірне зменшення кількості
випадків інсульту, ХСН, загалом мікро- і макросудинних ускладнень діабету. В групі активного лікування імовірність інсульту була меншою на 44%, коронарних подій - на 21% порівняно з групою менш інтенсивного зменшення АТ.
Але найбільш несподівана знахідка полягала у відсутності відмінностей виходу між групами атенололу і каптоприлу. Найважливішим фактором запобігання судинним ускладненням діабету виявився контроль рівня АТ.
Попри очікування, лікування b-АБ виявилося не менш ефективним, ніж застосування каптоприлу, для профілактики пошкодження нирок і сітківки. У групі лікування b-АБ, порівняно з каптоприлом, рідше спостерігали виникнення ХСН і раптової серцевої смерті.
За даними ультразвукової доплерографії, препарат з групи b-АБ не погіршував перебіг ураження периферичних судин, причому на фоні застосування атенололу було виконано на 48% менше ампутацій кінцівок. В групах лікування атенололом і каптоприлом спостерігалися однакові зміни альбумінурії та креатинінемії, однаково часто виникала
гіпоглікемія. Втім, податливість до лікування була дещо кращою в групі каптоприлу. Найчастіше пацієнти припиняли прийом атенололу через виникнення бронхоспазму та похолодання кінцівок. З цього огляду ще раз варто нагадати про можливість зменшення імовірності побічних ефектів при застосуванні більш селективних b-АБ.
В іншому дослідженні (САРРР, 1998), з участю майже 11000 пацієнтів, порівнювали результати тривалого лікування, основою якого були каптоприл або поєднання b-АБ і діуретиків. У більшості випадків для досягнення цільового рівня АТ виявилось необхідним призначити кілька препаратів. Незважаючи на деякі відмінності клінічних груп на момент рандомізації, у підсумку загальні захворюваність і смертність не відрізнялись.
Каптоприл дещо зменшував ризик виникнення нового цукрового діабету, на відміну від засобів "традиційного" лікування, які достовірно збільшували його. Водночас застосування b-АБ і діуретиків дозволяло більшою мірою запобігти мозковим інсультам. У цьому дослідженні також не застосовували сучасні високоселективні b-АБ, значно більш безпечні з огляду на ризик виникнення нового цукрового діабету.
Отже, "традиційні" уявлення про негативний метаболічний профіль b-АБ потребують кардинального перегляду. У рекомендаціях Об'єднаного національного комітету США (JNC-VII, 2003) b-АБ вперше включені до переліку переважних засобів антигіпертензивної терапії у хворих з цукровим діабетом.
Фармакологічні особливості сучасних b-АБ (передусім, щодо селективності) зумовлюють відмінності впливу різних представників цієї групи препаратів на стан вуглеводного обміну, ризик індукування нових його порушень і, загалом, переносність терапії.
Medicus Amicus 2004, #3
|
|
Новости 
