Сосудистые спастические реакции: лучше предотвратить, чем лечить

Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Михайлусова М.П., Постникова З.В.

На практике нередко приходится сталкиваться с ситуациями, когда у больных с артериальной гипертонией (АГ) в ответ на чрезмерный раздражитель происходит резкое повышение артериального давления (АД), сопровождающееся развитием головокружения, болей, одышки, нарушениями сердечного ритма и другими проявлениями ишемического генеза. Возникающие чувства тревоги и страха заставляют больных принимать большое количество гипотензивных лекарственных средств, которые резко снижают – «сбивают» повышенное АД, но впоследствии вызывают развитие артериальной гипотонии, повторное повышение АД и длительный дисбаланс гемодинамических реакций, требующих значительных усилий по их корректировке.
В качестве иллюстрации такой ситуации может быть приведен клинический пример больного с АГ, у которого в ответ на физическую нагрузку в холодную погоду резко повысилось АД и появились головные боли. С помощью суточного мониторирования АД и ЭКГ зафиксирован скачок АД, который сопровождался нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии (рис. 1). После приема 10 мг нифедипина произошло сначала резкое снижение, а затем повышение АД, вызвавшее учащение желудочковой экстрасистолии. Последующий прием каптоприла, гидрохлоротиазида и метопролола сопровождался развитием стойкой гипотонии, головокружения и аритмии. АД восстановилось лишь к утру следующего дня и в дальнейшем оставалось нестабильным на протяжении 3 сут. Стабилизация состояния произошла на фоне приема длительно действующих антигипертензивных препаратов. В приведенном примере исходное повышение АД было расценено как проявление ангиоспастической реакции на холодовое воздействие и физическую нагрузку.
Ранее термин «ангиоспазм» широко применялся на практике для обозначения преходящих расстройств кровообращения (ограничения или прекращения кровотока) в результате патологического сужения артерий, вызванного сокращением мышц сосудов [1].
Последний механизм имел важное значение для выбора препаратов, способных предотвращать и уменьшать ангиоспастические реакции. Известно, что сокращение мышц сосудов происходит в результате образования сократительного белка актомиозина под действием внутриклеточных ферментов, активирующихся ионизированным кальцием, поступающим в клетку, через короткодействующие рецептор–зависимые и длительно действующие вольтаж–зависимые каналы L–типа. Рецептор–зависимые каналы регулируются несколькими медиаторами, в том числе ангиотензином II (рис. 2).
Приведенные на рисунке 2 механизмы регуляции сосудистого тонуса позволяют выделить в качестве препаратов с потенциальными антиангиоспастическими свойствами блокаторы ангиотензина II (иАПФ, АРАII) и кальциевых каналов (БКК). В настоящее время из перечисленных препаратов наиболее часто назначаются лизиноприл (иАПФ) и амлодипин (БКК). Оба препарата эффективно снижают АД, имеют убедительную доказательную базу в отношении кардиоренальной и церебральной органопротекции, а также улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных [3]. Сопоставимые пролонгированные фармакокинетические профили, низкая метаболическая нагрузка на печень, взаимодополняющие механизмы действия, усиливающие терапевтический эффект и уменьшающие негативные реакции, а также ценовая доступность предопределили большую популярность среди врачей и пациентов совместного применения лизиноприла и амлодипина как в свободной, так и в фиксированной (Экватор®) комбинации (с дозами препаратов соответственно в 10 (20) и 5 (10) мг). В клиническом исследовании применение Экватора приводило к достижению целевого уровня снижения АД более чем у 90% больных [4].
Наши исследования показали, что наличие в Экваторе амлодипина обеспечивает метеопротективные свойства препарата как зимой, в холодное время года, так и в нестабильные весенне–осенние периоды. Антигипертензивная активность комбинации лизиноприла с амлодипином сохраняется на протяжении суток, в том числе утром. Утренний эффект может быть усилен с помощью двукратного назначения Экватора в половинных дозах и/или добавления тиазидного диуретика в малой дозе [5–7].
Имеются все основания полагать, что терапевтические преимущества комбинации лизиноприла с амлодипином связаны с антиангиоспастическим действием. К сожалению, доминирующие в настоящее время исследования в области доказательной медицины не дают возможности подтвердить это предположение, т.к. они не ставят своей целью изучение механизмов действия препаратов и их комбинаций, а ориентируются на жесткие конечные точки, отражающие изменение прогноза заболевания и достижение целевых уровней лечебного воздействия. Вероятно, по этой причине до настоящего времени остаются нерешенными важные вопросы диагностики и предупреждения ангиоспастических нарушений.
В проведенном исследовании для выявления ангиоспастических реакций применялось суточное мониторирование АД (СМАД) с оценкой быстроты развития эпизодов повышения АД и наличия ассоциированных клинических проявлений нарушения кровообращения. В качестве критериев ангиоспазма рассматривались быстрое (в течение 1 ч) повышение АД, сопровождающееся развитием боли, головокружением, нарушением зрения, аритмией и другими проявлениями ишемического генеза (рис. 3).
В соответствии с разработанными диагностическими критериями была проанализирована динамика частоты ангиоспастических эпизодов повышения АД в 3 группах общей численностью 60 больных АГ с высокой градацией степени сердечно–сосудистого риска на фоне раздельного применения лизиноприла (Диротон® 10 мг), амлодипина (Нормодипин® 5 мг), а также фиксированной комбинации амлодипина с лизиноприлом (Экватор® 5+10 мг). Лечение проводилось на протяжении 4–5 нед. осенью, зимой и весной.
Исходно у больных было зафиксировано 215 эпизодов повышения АД, расцененных как ангиоспастическая реакция. По частоте выявления провоцирующие причины резкого повышения АД распределились следующим образом: физическая нагрузка (25%), эмоции (21%), утреннее пробуждение и подъем (34%), резкое повышение атмосферного давления (17%), холодный воздух (13%).
На фоне лечения целевое снижение АД было достигнуто у 7 из 20 (35%) больных, леченных лизиноприлом; у 9 из 20 (45%) больных, леченных амлодипином, и у 14 из 20 (70%) больных, леченных фиксированной комбинацией амлодипина с лизиноприлом (Экватор®). Снижение количества ангиоспастических эпизодов при применении лизиноприла, амлодипина и фиксированной комбинации препаратов соответственно составило 28, 42 и 62% (рис. 4).
Проведенный анализ суточного мониторирования АД показал, что лабильный характер изменения АД у больных АГ во многом связан с ангиоспастическими изменениями, наиболее часто вызывающимися физическими, эмоциональными нагрузками, метеофакторами и утренней нейрогуморальной дисрегуляцией. За сутки у больных имело место от 2 до 7 (в среднем 3,6) спровоцированных ангиоспастических эпизодов длительностью от 30 мин. до 3–5 ч. Наиболее длительным было повышение АД в ответ на резкое повышение барометрического давления и утреннюю активизацию.

Результаты лечения больных подтверждают ангиоспастический генез повышения АД и ведущую роль в достижении антигипертензивного эффекта амлодипина. На последнее указывают достаточно высокая частота достижения целевого снижения АД при монотерапии амлодипином и увеличение этого показателя в 1,5 раза при его комбинированном применении с лизиноприлом (рис. 4). Выявленный эффект может быть объяснен усилением вазодилатирующего действия, за счет более выраженного уменьшения образования в миоцитах актомиозина в результате аддитивного угнетения входа в клетки ионизированного кальция амлодипином – через длительно действующие каналы L–типа путем их блокады, лизиноприлом – через короткодействующие каналы Т–типа путем уменьшения их ангиотензин II–активации (рис. 2). Клинический опыт применения амлодипина с лизиноприлом в свободной комбинации позволил подобрать удачное сочетание дозировок (соответственно 5–10 и 10–20 мг) в фиксированной комбинации – препарате Экватор®. Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают высокую терапевтическую эффективность Экватора, в том числе связанную с антиангиоспастической активностью препарата. Имеющиеся возможности изменения дозирования фиксированной комбинации за счет выбора дозировок в 4–кратном диапазоне и изменения кратности назначения позволяют осуществлять индивидуальный подбор лечения как на начальных стадиях АГ, так и при тяжелых формах заболевания с эффективным контролем АД в утренние часы и метеонестабильные периоды года.

Литература
1. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1974. Т. 1. С. 472.
2. http://www.univadis.ru/medical_and_more/BraunwaldPlusFigures–LargeView? page=4&pos=9& PageSize=9&Volume=612&Chapter=6575
3. What's what. A guide to acronyms for cardiovascular trials. Experta Medica for AstraZeneca (www. Incirculation.net), 2006.
4. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Перепеч Н.Б., Цома В.В. Фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция в лечении больных артериальной гипертензией // Системные гипертензии. 2011. № 3. С. 21–24.
5. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией // Consilium Med. 2005. Т. 7 (5). С. 360–363.
6. Савенков М.П., Иванов С.Н., Палкин М.Н., Борщевская М.В., Савенкова А.М. Комбинация лизиноприла с амлодипином в лечении артериальной гипертонии: претензии на лидерство // Consilium Med. 2011. Т. 13 (1). С. 76–79.
7. Савенков М.П., Иванов С.Н., Иванова С.В., Соломонова Л.Н. Варианты применения фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии // РМЖ. 2010. Т. 18 (3). С. 106–108.

РМЖ№34 2012