Нейрофіброматоз
Афанасьєва Н.О., к. м. н.
завідуюча Кримським республіканським медико-генетичним центром, керівник Кримського ОМНІ-Центра Міжнародного благодійного фонду "ОМНІ-Мережа для дітей"
Нейрофіброматоз відноситься до групи факоматозів (грецькою phakos - пляма, matosis - пухлина). Сьогодні ця назва поєднує кілька захворювань, які насправді є різними нозологічними формами: нейрофіброматоз I, II, III і IV типів. Біля 90% усіх хворих на нейрофіброматоз мають нейрофіброматоз I типу.
Нейрофіброматоз I типу (НФ1, класичний, периферійний, власне хвороба
Реклінгхаузена, номер в OMIM - 162200) - це системне спадкове захворювання з переважним ураженням шкіри та нервової системи, успадковується аутосомно-домінантно, з високою пенетрантністю і варіабельною експресивністю. Захворювання обумовлене мутацією гену "NF1" в 17q-хромосомі. Чоловіки та жінки уражуються однаково часто.
Нейрофіброматоз описав німецький патолог Recklinghausen F.D. в 1882 році і
захворювання отримало його ім'я.
НФ1 - це одне з найпоширеніших моногенних захворювань людини, зустрічається з частотою не рідше 1 випадка на 3000 - 4000 населення. Загальна кількість хворих у світі наближається до 1 мільйону. В Україні кількість хворих становить приблизно 10-11 тисяч (достовірні дані про частоту цього захворювання в нашій країні відсутні).
Ген NF1 локалізується на довгому плечі 17-ї хромосоми (17q11.2). Приблизно половина випадків - це наслідок нових мутацій. Частота мутацій гену NF1 визначена як 131014 (одна з найвищих серед спадкових захворювань людини). При цьому захворюванні описані різні типи мутацій: великі та малі делеції, транслокації гену, заміни нуклеотидів (всього більше 100 варіантів),
що значно ускладнює їх пошук під час молекулярно-генетичного дослідження.
НФ1 має повну (100%) пенетрантність, тобто усі носії патологічного гену є хворі, але експресія гену, тобто ступінь викликаних ним клінічних проявів, дуже варіюється. Навіть в межах однієї сім'ї можуть спостерігатися як мінімальні прояви, так і важкі випадки.
Ген NF1 є одним з основних генів-супресорів пухлинного росту для 30% тканин
організму, в першу чергу нейроектодермального походження. Продуктом гену NF1 є великий білок нейрофібромін, який забезпечує контроль за ростом клітин. При пошкодженні цього гену в одній з хромосом 17-ї пари 50% нейрофіброміну, що синтезується, стає дефектним і спостерігається зміщення рівноваги росту клітин в бік проліферації та/або недостатньої диференціації клітин, що зрештою призводить до розвитку пухлин.
Захворювання має виражений клінічний поліморфізм, прогресуючий перебіг, поліорганність уражень та високу частоту ускладнень (злоякісне переродження нейрофібром, судомні напади тощо).
Клінічна діагностика НФ1 ґрунтується на виявленні діагностичних критеріїв, рекомендованих Міжнародним комітетом експертів з нейрофіброматозу при Національному інституті здоров'я США в 1987 році. Діагноз може бути поставлений при наявності у хворого не менше двох з перелічених нижче ознак:
- не менше п'яти плям кольору "кави з молоком" діаметром більше 5 мм у дітей препубертатного віку і не менше шести таких плям діаметром більше 15 мм в постпубертатному віці;
- дві та більше нейрофіброми будь-якого типу чи одна плексиформна нейрофіброма;
- множинні дрібні пігментні плями, які локалізуються у великих складках шкіри - симптом Кроува;
- гліома зорового нерву;
- два та більше вузликів Ліша на райдужній оболонці;
- дисплазія крила клиноподібної кістки або вроджене потоншення кортикального шару довгих трубчастих кісток з наявністю псевдоартрозу чи без нього;
- наявність у родичів першого ступеню нейрофіброматозу i типу за тими ж критеріями.
Особливістю захворювання є специфічна послідовність проявів симптомів в залежності від віку пацієнта: від народження та протягом перших років життя можуть існувати лише великі пігментні плями, плексиформні нейрофіброми чи скелетні дисплазії. Інші симптоми можуть проявитися значно пізніше (в 5-15 років).
Найчастіше трапляються прояви з боку шкіри. Пігментні плями чітко
окреслені, світло-коричневого кольору, можуть зустрічатися при народженні, проте найчастіше з'являються протягом першого року життя (у 82% випадків). До 4-го року життя (або раніше) вони реєструються в усіх дітей з НФ1 (фото 1).
Нейрофіброми (дермальні, гіподермальні, плексиформні) є найвиразнішим проявом хвороби Реклінгхаузена, їх кількість іноді сягає кількох сотень (фото 2).
Нейрофіброми при народженні зустрічаються рідко, частіше вони
з'являються у 3-5 років. Їх кількість і розміри зростають внаслідок дії різних стимулюючих факторів, серед яких найважливішими є гормональна перебудова організму: пубертатний вік, період вагітності та після пологів, а також перенесені травми або важкі соматичні захворювання. Значна кількість хворих вказують на появу нових пухлин після ятрогенних втручань: видалення пухлин з діагностичною або лікувальною метою за допомогою різних методів,
призначення фізіотерапевтичних процедур при лікуванні різних соматичних захворювань, корекція скелетних порушень та нервово-м'язових розладів. Але часто захворювання прогресує і на фоні гаданого благополуччя.
Плексиформна нейрофіброма являє собою м'яку рихлу масу, яка "повзе" по ходу нерва, як правило, трійчастого або верхнього цервікального, іноді з інтенсивним коричневим забарвленням, і яка є значним косметичним дефектом.
Плексиформні нейрофіброми можуть бути гігантськими, масою більше 10 кг, часто вони пов'язуються з підвищеним ризиком переродження у злоякісні пухлини. При локалізації в середостінні, в черевній порожнині, в очній ямці вони призводять до порушення функцій прилеглих органів. Зустрічаються приблизно у 4% хворих.
Симптом Кроува (Crowe) - це дифузна пігментація (по типу веснянок) під пахвами або в крупних складках. Симптом зустрічається у 70% хворих на НФ1, як правило, починаючи з середнього дитячого віку.
Вузлики Ліша - це пігментована меланоцитна гамартома райдужної оболонки, яку знаходять при огляді за допомогою щілинної лампи. У випадку множинних вузликів цей симптом патогномонічний для НФ1 і спостерігається у більш ніж 90% хворих протягом другого десятиріччя життя.
З боку інших органів і систем часто бувають сколіози, кіфози, деформації грудної клітки.
Остеопороз зустрічається у більше ніж 90% випадків. Витончення кортикального шару довгих трубчастих кісток може призводити до формування несправжніх суглобів.
Найхарактернішими психічними порушеннями є розумова відсталість, затримка мовного розвитку, дислексія, когнітивні порушення, які спостерігаються у 20-30% дітей. Інтелектуальна недостатність звичайно пов'язана з недостатністю пам'яті, уваги, динаміки психічних процесів.
Нейрофіброматоз II типу (НФ2,
центральний нейрофіброматоз, двобічний слуховий нейрофіброматоз, код по OMIM - 101000) - це прогресуюче інвалідизуюче моногенне аутосомно-домінантне захворювання, яке проявляється двобічними вестибулярними шванномами, а також множинними пухлинами центральної та периферичної нервової системи, ранніми катарактами. Зустрічається з частотою 1 випадок на 200000 населення.
Ген НФ2 знаходиться в 22-й хромосомі (22q12). Продукт гену - білок мерлін (шванномін) є білком-супресором пухлин. Мерлін за структурою та властивостями дуже близький до трьох гомологічних білків: моезіну, езріну і радіксіну. Найбільше значення вони мають в регулюванні проліферації клітин нейроектодермального походження. Детально патогенез захворювання на сьогоднішній день не досліджений, однак багато авторів вказують на схожі ланки етіопатогенезу при НФ2 і спорадичних менінгіомах та шванномах.
Симптоми НФ2 звичайно з'являються під час другого десятиріччя життя або пізніше.
Двобічна невринома слухових нервів реєструється у більше ніж 90% хворих. Захворювання маніфестує, як правило, шумом у вухах, зниженням слуху. Крім того, зустрічаються менінгіоми, шванноми, епендімоми головного та спинного мозку, черепно-мозкових нервів. При цьому з'являються скарги на порушення координації, ністагм, головні болі. Можуть розвиватися судомні напади.
Плями кольору "кави з молоком" і периферичні нейрофіброми зустрічаються також у хворих на НФ2, але рідше, ніж при НФ1. Звичайно їх буває менше 6.
Нейрофіброматоз III типу (код по OMIM - 162260) проявляється долонними нейрофібромами,
блідими (відносно великими) плямами кольору кави з молоком, двобічними невромами слухового нерву, менінгіомами задньої черепної ямки та верхнього шийного відділу хребта, спінальними та параспінальними нейрофібромами. Пухлини центральної нервової системи швидко розвиваються під час другого або третього десятиріччя життя. Вузлики Ліша на райдужці відсутні.
Нейрофіброматоз IV типу (код по OMIM - 162270) клінічно проявляється як нейрофіброматоз
I типу, але без вузликів Ліша.
В даний час радикального методу лікування нейрофіброматозу не існує. Західні вчені сконцентрувались на можливості етіологічного лікування, тобто на генній терапії. На наукові дослідження, пов'язані з цією проблемою, щорічно виділяються величезні кошти, однак результатів, які можна було впровадити в практичну медицину, поки не досягнуто.
Для лікування цього захворювання традиційно використовуються методи симптоматичної терапії: хірургічне, лазерне видалення пухлин або променева терапія нейрофібром внутрішніх органів. Проте ці методи не можна використовувати в якості
методів вибору, враховуючи множинність пухлин, а також можливість рецидиву та прискорення росту інших нейрофібром після хірургічного втручання. Вочевидь, хірургічні методи лікування нейрофіброматозу повинні застосовуватись за суворими показами (болі, порушення чутливості та рухових функцій, швидкий ріст пухлини) з обґрунтуванням термінів операції.
Перша спроба патогенетичного підходу до лікування була зроблена
V. Riccardi в 1987 році, коли він запропонував довготривале використання кетотіфену (в дозі 2-4 мг протягом 1,5-3 років) для стабілізації мембран тучних клітин, вважаючи, що саме дегрануляція цих клітин стимулює ріст пухлин.
Проте лікування одним кетотіфеном не принесло очікуваних результатів: зменшувались суб'єктивні відчуття болю і свербіння в ділянці нейрофібром, але якого-небудь впливу на ріст пухлин відмічено не було.
З того часу багато вітчизняних і закордонних авторів пропонували свої методи медикаментозної терапії, направленої на запобігання появі нових нейрофібром і сповільнення росту існуючих. Так, в Центральному науково-дослідному
шкірно-венерологічному інституті (Росія) розроблена методика лікування хворих на нейрофіброматоз, яка включає препарати, що гальмують дегрануляцію тучних клітин (кетотіфен та його аналоги), знижують рівень в тканинах глікозаміногліканів (лідаза та її аналоги), засоби з антипроліферативним ефектом (тігазон, вітамін А у великих дозах). Аналогічні схеми лікування пропонуються й іншими авторами з ширшим використанням системних ензимних
препаратів, препаратів-інгібіторів синтезу ДНК, інгібіторів синтезу цитокінів та інш. Вищевказані препарати використовувались комплексно в різних комбінаціях або у вигляді монотерапії залежно від форми нейрофіброматозу, скарг, перебігу, а також віку і статі хворих. Обов'язково лікування проводилось під час прогресування захворювання, тобто при появі нових пухлин та/або рості існуючих, які, як правило, супроводжуються свербінням або відчуттям болю в їх проекції, а також з метою запобігання активізації хвороби під час запланованих операцій на пухлинах.
Література
1. Повний текст публікації: ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uneurfib.htm
2. Цимбалюк В.І, Квасніцький М.В. Діагностика та лікування нейрофіброматозу. Мистецтво лікування, № 5, 2004.
3. Короленко В.В., Бондур В.В. Фармакотерапія нейрофіброматозу I типу як альтернативний метод лікування: сучасні досягнення і перспективи розвитку. Дерматологія та венерологія, № 4, 2002.
4. Козлов А.В. Наследственные заболевания в нейроонкологии. Вопросы нейрохирургии, № 3, 2003.
5. Мордовцева В.В., Мордовцева В.В. Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена): ген открыт, клинико-патогенетические и терапевтические проблемы остаются Российский журнал кожных и венерических болезней, № 2, 1999.
6. Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач, № 10, 2001.
7. Михайловский М.В. Деформации позвоночника при нейрофиброматозе: обзор литературы. Хирургия позвоночника, № 3, 2005.
8. Packer RJ, Rosser T. Therapy for plexiform neurofibromas in children with neurofibromatosis 1: an overview. J Child Neurol. 2002 Aug;17(8):638-41.
Medicus Amicus, №5 2006
|
Новости 
