Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Сахарный диабет и патология почек: преимущества терапии, основанной на инкретинах
Сахарный диабет и патология почек: преимущества терапии, основанной на инкретинах
Сахарный диабет и патология почек: преимущества терапии, основанной на инкретинах
Сахарный диабет (СД) последние 10–15 лет стабильно занимает лидирующую позицию в развитых странах мира среди причин развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и потребности в лечении диализом [1, 2]. По данным российского Государственного регистра больных СД от 2010 г., частота развития диабетической нефропатии составляет 28,8% при СД типа 1 и 8,7% при СД типа 2 [3]. Однако активный скрининг осложнений СД, выполненный в ходе контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр с выездом в 20 регионов страны, показал, что фактическая распространенность диабетического поражения почек приблизительно одинакова при СД типа 1 и 2 и составляет около 40% (рис. 1).
Для унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике диабетического поражения почек получило признание наднозологическое понятие хронической болезни почек (ХБП), введенное в 2002 г. Национальным почечным фондом США и закрепленное в рекомендациях NKF-K/DOQI (2002 г.) [4]. Согласно концепции ХБП оценка стадии почечной патологии осуществляется по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая признана наиболее полно отражающей количество и суммарный объем работы нефронов (табл. 1).
СКФ наряду с альбуминурией, отражающей проницаемость клубочкового фильтра и реабсорбционную способность канальцев, необходима для оценки фильтрационной функции почек, скорости прогрессирования патологического процесса и определения прогноза, а также для контроля эффективности и безопасности терапии, в том числе сахароснижающей.
Хорошо известно, что снижение СКФ сопровождается угрозой кумуляции введенного препарата и, соответственно, усугублением его побочных действий.
В случае кумуляции сахароснижающих препаратов наибольшую опасность будет вызывать возможность развития неуправляемой гипогликемической реакции. В исследовании, проведенном M.Moen и соавт. [5], было показано, что при сочетании СД и ХБП частота гипогликемических состояний возрастает в 2 раза по сравнению с таковой у больных СД с нормальной фильтрационной функцией почек (рис. 2).
Риск гипогликемий может превысить преимущества гликемического контроля (вплоть до развития жизнеугрожающих состояний). Тем не менее необходимость контроля гликемии на всех стадиях ХБП очевидна. Это убедительно было показано в крупном канадском исследовании [6], в котором более чем у 20 тыс. пациентов с СД и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в течение 46 мес были изучены 5 исходов: смерть, удвоение креатинина, развитие ТПН, сердечно-сосудистые события, госпитализация. Независимо от уровня СКФ показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) значимо ассоциировал с риском развития всех исходов, а его связь со смертностью носила U-образный характер. Смертность существенно возрастала при значениях HbA1c менее 6,5% и более 8%. Примечательно, что у лиц с некритичным снижением СКФ (30–59 мл/мин/1,73 м2) при показателе HbA1c 7–9% и более 9% риск развития ТПН увеличивался на 22 и 152% соответственно по сравнению с лицами, имевшими HbA1c менее 7%. Аналогичные показатели у преддиализных пациентов (СКФ 15–29 мл/мин/1,73м2) составили 3 и 13% соответственно. Эти результаты подчеркивают необходимость постоянного внимания к контролю гликемии у больных СД и ХБП на любой ее стадии.
Особенно сложно контролировать гликемию пациентам с СД, получающим диализную терапию. Результаты 4-летнего исследования 4D в Германии [7] показали, что риск внезапной смерти был в 2 раза выше у больных на гемодиализе с уровнем HbA1c более 8% по сравнению с группой, имевшей этот показатель на уровне 6%. В такой сложной клинической ситуации целесообразным представляется индивидуальный подход для определения целевых показателей гликемического контроля и выбора сахароснижающих препаратов при СД типа 2 с учетом имеющихся ограничений.
Таким образом, диабетолог сталкивается с непростой задачей выбора оптимальной сахароснижающей терапии, соответствующей современным требованиям эффективности и безопасности, с учетом ограничений, имеющихся у больного СД типа 2 с ХБП.
Из имеющегося спектра сахароснижающих препаратов достаточно сложно выбрать средства, которые можно без опасений назначать при наличии ХБП. Так, метформин – препарат 1-го ряда для лечения СД типа 2, противопоказан при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, выраженной сердечной и легочной недостаточности, анемии, что значительно сужает возможности его применения при развитии патологии почек. Кроме того, метформин требует обязательной отмены при проведении контрастных методов исследования (ангиография) в связи с опасностью развития контрастиндуцированной нефропатии. Глитазоны не кумулируют при ХБП, но установленные ассоциации при применении этих препаратов с задержкой жидкости, прибавкой массы тела, ухудшением сердечной недостаточности (часто сочетающейся с почечной патологией в рамках нефрокардиального синдрома) сужают показания по их применению [8, 9]. Препараты сульфонилмочевины ассоциированы с риском гипогликемий вследствие замедления элиминации самих средств и их метаболитов при снижении СКФ. Исключение составляют гликвидон (Глюренорм), который выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (на 95%) и, следовательно, не кумулирует при ХБП, а также гликлазид МВ (Диабетон МВ), который выводится преимущественно почками, но в виде неактивных метаболитов, и оказывает нефропротективное воздействие (согласно результатам международного исследования ADVANCE) [10]. Из меглитинидов безопасным на любой стадии ХБП является репаглинид, поскольку его выведение с мочой составляет лишь 8%. Однако в условиях анорексии, нередко сопровождающей тяжелую ХБП, репаглинид, будучи исключительно прандиальным регулятором, не является препаратом выбора. Наконец, инсулины, являющиеся препаратами бесспорного выбора при тяжелых стадиях ХБП, сопровождаются высокими рисками развития гипогликемии, поскольку их метаболизм и выведение резко снижены при почечной патологии.
В такой ситуации представляется необходимым обсудить возможности современных инновационных препаратов инкретинового ряда, дополняющих терапевтический арсенал клинициста благодаря улучшению функции b-клеток, усилению глюкозозависимой секреции инсулина с низким риском гипогликемии, подавлению повышенной секреции глюкагона, благоприятным сердечно-сосудистым эффектам, способности контролировать массу тела. Возможно, это бурно развивающееся направление терапии диабета позволит приблизиться к решению проблемы эффективности и безопасности контроля гликемии уязвимой категории больных СД типа 2 с почечной патологией.
К сахароснижающим средствам инкретинового ряда относятся препараты, стимулирующие глюкозозависимую секрецию инсулина путем имитации действия глюкагоноподобного пептида-1 (агонисты ГПП-1), а также препараты, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы типа 4 (ДПП-4), т.е. фермента, разрушающего ГПП-1, – ингибиторы ДПП-4.
Агонисты ГПП-1
Эксенатид (Баета) – первый препарат группы агонистов рецепторов ГПП-1, начал применяться с 2005 г. Он продемонстрировал сахароснижающие возможности при монотерапии (с минимальным риском гипогликемий) и в комбинации у лиц с нормальной почечной функцией [11]. Применение эксенатида ассоциируется со снижением веса, позитивным влиянием на факторы кардиоваскулярного риска – артериальное давление, липидный спектр, С-реактивный белок. Наиболее частые побочные эффекты этого препарата – тошнота и рвота, редко – случаи острого панкреатита, однако этиологическая роль эксенатида в развитии последнего не установлена. Эксенатид выводится посредством клубочковой фильтрации с соответствующей протеолитической деградацией в почках. При изучении фармакокинетики, безопасности и переносимости введенной подкожно 1 дозы эксенатида (5 или 10 мкг) у лиц с ХБП, включая ТПН (на гемодиализе), была установлена зависимость периода полувыведения от СКФ: при СКФ>80 мл/мин/1,73 м2 – 1,5 ч, при 51–80 мл/мин/1,73 м2 – 2,1 ч, при 31–50 мл/мин/1,73 м2 – 3,2 ч и у лиц с ТПН, получающих гемодиализ, – 6,0 ч [12]. Соответственно аккумуляции препарата в группе больных на гемодиализе отмечались тошнота и рвота. Таким образом, у пациентов с СКФ 30–50 мл/мин требуется осторожное назначение препарата под контролем функции почек. Лицам с СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 эксенатид противопоказан.
Лираглутид (Виктоза) – первый аналог ГПП-1 человека, обладающий 97% гомологичностью с человеческим ГПП-1, применяется в лечении больных СД типа 2 с 2010 г. Он демонстрирует близкие с эксенатидом эффекты при меньшей выраженности побочных эффектов и с большим периодом полувыведения, позволяющим вводить препарат 1 раз в день. В отличие от эксенатида лираглутид метаболизируется под действием эндогенных пептидаз. Исследование фармакокинетики, безопасности и толерантности 1 дозы препарата (0,75 мг) у пациентов с ХБП, включая ТПН, показало изменение площади под кривой (AUC – Area Under the Curve) на 20–30% по сравнению с контролем. Применение лираглутида у лиц с ХБП и ТПН (на перитонеальном диализе) не продемонстрировало значимого повышения его экспозиции и риска развития побочных эффектов [13]. Требуют особого внимания пациенты с гипоальбуминемией, поскольку 98% препарата связывается с белками крови. В то же время опыт применения лираглутида у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ограничен. В настоящее время применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в том числе у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано вследствие недостаточного количества данных.
1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: МИА, 2009.
2. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, М.: МИА, 2011.
3. Маслова О.В., Сунцов Ю.И., Шестакова М.В. и др. Распространенность диабетической нефропатии и хронической болезни почек при сахарном диабете в Российской Федерации. Клин. нефрология. 2010; 3: 45–50.
4. NKF-K/DOKI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (Suppl. 1): S17–S31.
5. Moen MF, Zhan M, Hsu VD et al. Clin J Am Soc Nephrol; 2009. Frequency of Hypoglycemia and Its Significance in Chronic Kidney Disease; Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (6): 1121–7.
6. Shurraw S, Hemmelgarn B, Lin M et al. Association between glycemic control and adverse outcomes in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2011; 171: 1920–7.
7. Drechsler C, Krane V, Ritz E et al. Glycemic control and cardiovascular events in diabetic hemodialysis patients. Circulation 2009; 120: 2421–8.
8. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular disease. N Engl J Med 2007; 356: 2457–71.
9. Ramirez SP, Albert JM, Blayney MJ. Rosiglitazone is associated with mortality in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1094–101.
10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72.
11. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275–86.
12. Linnebjerg H, Kothare PA, Park S. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 317–27.
13. Jacobsen LV, Hindsberger C, Robson R. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharmacol 2009; 68: 898–905.
14. Januvia (sitagliptin) prescribing information. Whitehouse Station, NJ, Merck & Co, Inc 2009.
15. Bergman AJ, Cote J, Yi B. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007; 30: 1862–4.
16. Chan JCN, Scott R, Arjona Ferreira JC et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes, Obesety and Metabolism 2008; 10: 545–55.
17. He H, Tran P, Yin H. Absorption, metabolism and excretion of vildagliptin, a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in humans. Drug Metab Dispos 2009; 536–44.
18. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q et al. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-weeck randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947–54.
19. Onglyza (saxagliptin) prescribing information. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company and Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP 2009.
20. Nowicki M, Rychlik I, Haller H et al. Saxagliptin improves glycaemic control and is well tolerated in type 2 diabetes and renal impairment. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 523–32.
21. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (10): 939–46.
22. Freeman MK. Efficacy and safety of linagliptin (Tradjenta) in adults with type 2 diabetes. Pharmacy and Therapeutics 2011; 36: 807–12.
23. Cooper M, von Eynatten M, Emser A et al. Efficacy and Safety of Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes with or Without Renal Impairment: Results From a Global Phase 3 Program. American Diabetes Association, 71th Sci Sessions, San Diego 2011; p. 1068.
24. Sloan L, Newman J, Sauce C et al. Safety and Efficacy of Linagliptin in Type 2 Diabetes Patients with Severe Renal Impairment. American Diabetes Association, 71th Sci Sessions, San Diego 2011; p. 413.
25. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13: 7–18.
con-med.ru
|
|
Новости 
