Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность)

Хламидийная инфекция является одним из основных этиологических агентов, вызывающих воспалительные заболевания органов малого таза, хроническое течение которых оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье и вызывает ряд серьезных осложнений: вторичное бесплодие, невынашивание беременности, злокачественные заболевания шейки матки и др. [1–4].
Особое значение хламидийная инфекция имеет у беременных, учитывая неблагоприятные последствия для плода и послеродовые осложнения у матери. По сравнению с неинфицированными роженицами у беременных с выявленной хламидийной инфекцией достоверно повышен риск перинатальной патологии (снижение веса новорожденного; повышение риска смертности плода, преждевременных или запоздалых родов, преждевременного разрыва плодных оболочек). У 30–60% инфицированных женщин встречаются послеродовые осложнения в виде эндометрита, сальпингита, лихорадки и кровопотери свыше 300 мл [2–4].
Проведенные в России популяционные исследования с использованием современных методов молекулярной диагностики показали, что хламидийная инфекция отмечается у 5% женщин, в том числе у каждой 20–й беременной [5]. Более того, урогенитальный хламидиоз выявлен у 12% студенток, женщин молодого возраста, у большинства из которых высока вероятность беременности в ближайшие годы [6].
Лечение хламидийной инфекции представляет определенную сложность для практикующих врачей, что в результате приводит к назначению разнообразных, часто противоречивых схем применения антибиотиков, не всегда имеющих аргументированное обоснование.
В данной статье обсуждается проблема выбора лекарственного препарата для лечения хламидийной инфекции у беременных. Такое пристальное внимание к этому вопросу обусловлено рядом причин.
Во–первых, хламидийная инфекция оказывает крайне неблагоприятное воздействие как на здоровье беременной женщины, так и, что особенно важно, на здоровье ее будущего ребенка.
Во–вторых, в РФ не проводится обязательный скрининг беременных на носительство хламидийной инфекции, однако в последние годы многие беременные все чаще обследуются либо по настоянию врача, либо по собственному желанию. Как известно, указанная инфекция может протекать бессимптомно, поэтому многие женщины являются носительницами инфекции долгие годы, даже не подозревая об этом. Таким образом. у большинства из них возможность узнать об инфицировании возникает при наступлении беременности в результате лабораторного обследования. Поэтому, как ни странно сегодня это звучит, беременные представляют основную долю женщин, у которых проводится антибиотикотерапия хламидиоза. Другими альтернативами весомых показаний для обследования на хламидийную инфекцию могут быть: отягощенный акушерско–гинекологический анамнез, бесплодие, обследование половых партнеров (что отмечается гораздо реже).
Таким образом, выбор препарата для лечения хламидиоза у женщин в РФ должен быть в первую очередь оправдан с учетом доказанной эффективности и безопасности у беременных.
Как известно, применение противомикробных средств при беременности может оказывать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие на эмбрион и плод (табл. 1).
Наиболее объективными и общепринятыми в мире критериями, определяющими возможность применения лекарственных средств при беременности, являются рекомендации, разработанные администрацией США по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA US – Food and Drug Аdministration). Согласно этим критериям все лекарственные средства делятся на 5 категорий – А, В, С, D и X (табл. 2).
При применении противомикробных средств во время беременности необходимо строго соблюдать определенные правила [7,8]:
•• учитывать сроки беременности: ранний или поздний триместры. Особенно тщательно решать вопросы необходимости антимикробной химиотерапии и выбора препаратов при сроках до 5 месяцев беременности, так как к этому периоду происходит окончательное завершение эмбриогенеза;
• использовать лекарственное средство, гарантирующее их безопасное применение при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA US);
• в процессе применения антимикробных средств необходимо строго контролировать состояние матери и плода.
Таким образом, при отсутствии объективной информации, подтверждающей безопасность использования лекарственного средства у беременных и/или кормящих грудью женщин, следует воздерживаться от их назначения данным категориям пациентов.
В последние десятилетия основными антибактериальными препаратами в практике лечения хламидийной инфекции являются макролиды и тетрациклины, и прежде всего азитромицин и доксициклин [1–3,9–12]. Однако тетрациклины противопоказаны беременным и кормящим женщинам. Поэтому нельзя не учитывать ряд важных факторов, влияющих на выбор лекарственных средств у женщин, которые могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на эмбрион и плод и изменения фармакокинетики антибактериальных средств у женщины во время беременности.
Наиболее важные результаты о негативном влиянии антибиотиков на плод могут быть получены лишь по данным общенациональных или международных регистров, учитывающих ретроспективные, а еще лучше – проспективные исследования, в связи с тем, что международными этическими нормами запрещены прямые испытания на беременных женщинах. Поэтому, например, в Венгрии уже в течение 30 лет существует национальный регистр контроля за врожденными аномалиями (HCCSCA), который доступен в сети Интернет.
В настоящее время существует целый ряд официальных консенсусов, которые регламентируют лечение инфекций, передаваемых половым путем, и, в частности, хламидийной инфекции [1–3,9–11]. Так, по единодушному мнению международных экспертов, рекомендуемым препаратом в лечении хламидиоза на фоне беременности является азитромицин [1–3].
В недавно выпущенных в РФ клинических рекомендациях для акушеров–гинекологов указано, что «соблюдение международных методологий гарантирует современность, достоверность, обобщение лучшего мирового опыта и знаний, применимость на практике. Поэтому клинические рекомендации имеют преимущества перед традиционными источниками информации и позволяют врачу принимать обоснованные клинические решения [10]. С этим нельзя не согласиться, однако если рассматривать конкретные установки для лечения урогенитального хламидиоза у беременных и кормящих матерей, основными препаратами в этих рекомендациях являются (на выбор) – эритромицин или амоксициклин, или джозамицин, а к альтернативным лекарственным средствам относятся азитромицин или спирамицин. Возникает справедливый вопрос: насколько указанные противомикробные средства являются в равной степени эффективными, а главное, безопасными (!) в применении у этой категории пациентов с учетом «обобщения лучшего мирового опыта и знаний»? Кроме того, почему одни препараты отнесены к основным, а другие – к альтернативным?
Эритромицин является одним из наиболее изученных макролидов, поскольку применяется в практике уже более 60 лет. Доказана его безопасность в акушерской практике, что подтверждено результатами проспективных когортных исследований [13,14]. Именно результаты подобных исследований являются наиболее объективными в отношении изучения безопасности применения лекарственных средств у беременных [15].
Спирамицин появился вскоре после эритромицина в 1954 г. Имеет устаревшую форму дозирования в млн. единиц. Три млн. единиц приблизительно соответствуют 1000 мг активного вещества. Ни один другой макролид не имеет такой большой стандартной разовой дозы. Это показатель наиболее низкой активности антибиотика in vitro. По данным показателям препарат уступает даже родоначальнику группы макролидных антибиотиков – эритромицину. Первые исследование у беременных были проведены в 1966 году. Показано, что назначение спирамицина недопустимо в первом триместре беременности. Основным показанием к применению спирамицина у беременных является токсоплазмоз [16]. Более того, спирамицин не включен ни в один международный стандарт терапии урогенитального хламидиоза во время беременности, однако с большой частотой назначается и применяется в России.
Для азитромицина проведены рандомизированные контролируемые исследования, в результате которых доказана 97–100% микробиологическая и клиническая эффективность в отношении хламидийной инфекции и практически не выявлено штаммов C. trachomatis, резистентных к этому азалиду. Так, в недавнем мета–ана­лизе 8 рандомизированных контролируемых исследований также представлены данные об эффективности и наличии побочных эффектов в лечении урогенитального хламидиоза у беременных – азитромицина, эритромицина и амоксициллина. Оказа­лось, что использование азитромицина характеризуется меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и бо’льшей комплаентностью [17,18]. В новой редакции (август 2006 г.) рекомендаций по лечению ИППП, выпущенных Центром по контролю заболеваемости (CDC, США), исключен эритромицин и основной схемой лечения хламидийной инфекции у беременных остается однократный прием азитромицина [2].
Джозамицин применяется в клинической практике с 1970 года, но несмотря на многолетнее применение, до сих пор в отличие от эритромицина и азитромицина не имеет доказанной крупнейшими международными исследованиями безопасности использования у беременных и кормящих женщин. Поэтому в ряде стран джозамицин не рекомендуется для лечения хламидийной инфекции в указанной категории пациенток [16,19]. Так, в частности, в результате многолетнего популяционного исследования (1980–1996 гг.), посвященного изучению потенциального тератогенного риска в отношении некоторых макролидных антибиотиков, и в частности, джозамицина при беременности европейские авторы [Сzeizel A.E. et al., 2000] делают одно­значный вывод: «джозамицин – не должен быть рекомендован при беременности» [16].
При обращении к систематическому поиску научных исследований в базе данных MEDLINE* (за период с 1956 по 2007 г.) с использованием ключевых слов «джозамицин», «хламидийная инфекция» и «беременность» было обнаружено всего 2 ссылки (!) на подобные упоминания [20,21]. После проведенного вторичного ручного поиска по ссылкам в обнаруженных статьях оказалось, что в них не значилось ни одного проведенного рандомизированного контролируемого исследования в этом направлении (!).
Таким образом, нельзя не отметить малочисленность исследований и их несоответствие требованиям доказательной медицины (указанные работы не являются рандомизированными, отсутствуют строгие научные критерии исследования). Более того, эти публикации выражают мнение только отдельных экспертов без четкой оценки безопасности применения джозамицина при беременности. Следовательно, отсутствуют убедительные доказательства безопасности и объективные обоснования для применения джозамицина в акушерской практике.
В третьем выпуске издания «Информация о ле­карственных средствах для специалистов здравоохранения» указаны следующие факты: «безопасность джозамицина при беременности не определена»; «в опытах на мышах и крысах, проведенных в период органогенеза, выявлено увеличение частоты смерти плодов и задержка роста плода…» [22]. Поэтому вызывает искреннее удивление и опасение использование джозамицина у беременных и кормящих матерей в РФ. Почему же джозамицин так популярен в России в таком деликатном вопросе, как лечение хламидиоза у беременных?
В пособии для врачей (2006), утвержденном директором Департамента фармацевтической деятельности Минздравсоцразвития России Н.Н. Володиным, указано, что «наиболее эффективным и удобным в применении препаратом выглядит азитромицин, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин» [23].
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов (2006–2007) рекомендованный режим лечения беременных также не включает применение джозамицина [9]. Однако в конце сентября 2007 г. были выпущены новые «Клинические рекомендации/дерматовенерология 2007», в которых джозамицин вновь присутствует [11].
В связи с этим возникают закономерные вопросы: чем же мотивированы такие принципиальные изменения в последних клинических рекомендациях? Возмож­но, появились новые данные, доказывающие безопасность применения джозамицина в мировой практике за последние полгода–год? Что именно послужило основанием рекомендовать джозамицин в лечении хламидийной инфекции у беременных с точки зрения доказательной медицины?
Важно отметить, что прослеживается некая загадочная ситуация относительно внезапного появления или отсутствия джозамицина в тех или иных рекомендациях или методических материалах. Может быть, это связано как раз с отсутствием уверенности в безопасности и недостаточной изученностью применения данного препарата в акушерской практике вообще?
Возвращаясь к отечественным клиническим рекомендациям, необходимо отметить, что они не обладают юридической силой (пока не будут разработаны стандарты (протоколы) лечения) и вся ответственность возлагается только на лечащего врача. При этом каждое клиническое решение специалиста должно базироваться на строго доказанных научных фактах. Поэтому только факт присутствия джозамицина в клинических рекомендациях еще не является бесспорным доказательством безопасности его применения у беременных в РФ.
При анализе сложившейся ситуации возникает вопрос, почему наблюдается такая несогласованность в действиях смежных специальностей. Опубликовано значительное количество методических материалов совместных рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров–гинекологов, на которых неоднократно поднимался вопрос рационального лечения ИППП при беременности [24,25]. Разве акушеры–гинекологи не должны учитывать мнение экспертов в области лечения ИППП, и насколько оправдано с этической и правовой стороны использование лекарственного средства с пробелами в доказательной базе в отношении лекарственной безопасности, особенно в акушерской практике?
Если оценивать активность джозамицина в отношении хламидийной инфекции, то, по мнению С.Л. Стра­чунского, она уступает таковой эритромицину [7]. Нельзя не учитывать тот факт, что период полувыведения джозамицина из сыворотки крови после однократной дозы составляет от 0,9 до 2 часов (в среднем 1,5 часа) [7,12,22], поэтому кратность этого применения должна составлять 1–2 г в сутки в 3 разделенных дозах. Несмотря на это некоторые отечественные исследователи указывают на высокую антихламидийную эффективность при назначении джозамицина по 500 мг 2 раза в сутки, что также не может не вызывать определенных сомнений в достоверности и правильности практикуемого применения джозамицина с точки зрения фармакокинетики.
В отличие от джозамицина азитромицин не требуется использовать через каждые 8 часов (в течение 10–14 дней) [7,12,22] – достаточно всего лишь однократного приема в силу уникальности фармакодинамики и фармакокинетики [26]. Разумно напрашивается вывод о том, что в данном случае комплаентность будет не в пользу джозамицина.
В таком случае, из чего складывается мнение о преимуществах того или другого препарата у практикующего акушера–гинеколога? Очевидно, что из нескольких параметров: доступность, эффективность, комплаентность, безопасность, стоимость. Интересным является и тот факт, что если сравнивать стоимость курса лечения азитромицином (300 руб.) и джозамицином (900–1350 руб.), то нельзя не усомниться в правильности и обоснованности выбора в сторону послед­него.
Складывается парадоксальная ситуация: в акушерской (и не только) практике используется более дорогой, менее эффективный, некомплаентный, и самое главное – небезопасный препарат.
В связи с целевой Федеральной программой улучшения демографической ситуации в России можно задать вопрос: кто дал врачам индульгенцию лечить беременных неизученными, а главное, запрещенными во многих странах препаратами? Когда же, наконец, Россия перестанет искать свой собственный «отличный от других» путь в медицине?
Совершенно отдельным вопросом является практическая ситуация, когда назначаются антибактериальные препараты (в том числе и джозамицин) при выявленной сочетанной микоплазменной и уреаплазменной инфекции урогенитального тракта у беременных. Нельзя не принимать во внимание тот факт, что данные микроорганизмы могут быть выделены у здоровых людей, они не являются абсолютными патогенами человека (кроме M. genitalium) и не требуют обязательной санации без обоснованных лабораторных и клинических критериев [27,28]. Тем не менее практически каждая беременная в нашей стране сталкивается с подобной ситуацией и подвергается необоснованному риску при назначении «императивной» противомикробной терапии.
Таким образом, в настоящее время в РФ не существует стройной общепринятой системы рекомендаций и консенсусов для регламентации практической деятельности врача, учитывающих преемственность мировых данных и, кроме того, национальных особенностей (доступность препаратов, дозировки, частоту выявления резистентных штаммов микроорганизмов и т.д.). До той поры, пока не будет конструктивного взаимодействия всех заинтересованных организаций (Академия наук, Академия медицинских наук, Рос­потребнадзор, Минздравсоцразвития, Минобразо­вания), врач по–преж­не­му будет исходить из своего собственного «доказательного опыта», основанного на личных пристрастиях к любому конкретному препарату, обусловленных информационными листками, единичными лекциями, и особенно, доступностью цены для больного, но отнюдь не безопасностью для пациента.
В заключение следует напомнить, что в лечении пациента необходимо учитывать только те данные, которые основаны на принципах доказательной медицины и являются результатом согласованного мнения экспертов. Просвещенный врач обязан использовать все достижения мировой медицины и фармакологии, чтобы адекватно, эффективно, а главное, безопасно оказывать помощь пациентуам.

Литература
1. World Health Organization. Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections. Overview and Estimates. Geneva: WHO, 2001.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases. Treatment Guidelines 2006. MMWR 2006; 55 (№ RR–11).
3. European Guideline for the Management of Sexually Transmitted Infections. International Journal of STD & AIDS 2003; 12 (Suppl 3).
4. International Handbook of Chlamydia (2nd Edition). Ed. Moss T.R. Euromed Communications Ltd, UK, 2006, 205 р.
5. Хрянин А.А., Решетников О.В., Кривенчук Н.А., Алексенцев В.А., Тэйнина Т.Р., Анищенко О.Г. Распространенность хламидийной и гонококковой инфекций и особенности сексуального поведения у женщин репродуктивного возраста. Акуш и гин 2004;4:44–47.
6. Хрянин А.А., Решетников О.В., Кривенчук Н.А., Гущин А.Е., Алаева О.А. Хламидиоз у женщин: сопоставление разных методов диагностики, факторы риска и клинические проявления. Вестн. дерматол 2006; 2: 40–43.
7. Cтрачунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002: 436 с.
8. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2003: 1001.
9. Клинические рекомендации “Дерматовенерология 2006–2007” (под ред. А.А. Кубановой), М.: ГЭОТАР–МЕД, 2006: 299 с.
10. Клинические рекомендации “Акушерство и гинекология” (под ред. В.И. Кулакова), М.: ГЭОТАР–МЕД, 2006: 539 с.
11. Клинические рекомендации “Дерматовенерология 2007” (под ред. А.А. Кубановой), М.: ДЭКС–Пресс, 2007: 300 с.
12. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998: 302 c.
13. Доказательная медицина. М.: Медиа Сфера, 2002; Вып 1: 968–977.
14. Majeroni B.A, Ukkadam S. Screening and treatment for sexually transmitted infections in pregnancy. Am Fam Physician 2007; 76: 265–270.
15. Чилова Р.Я., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Особенности применения антимикробных препаратов при беременности. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7(1): 77–89.
16. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 234–237.
17. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single–dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta–analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2007; 30: 213–321.
18. Аковбян В.А. Азитромицин (сумамед), как препарат первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза. Клиническая дерматология и венерология 2006; 1: 18–23.
19. Oshima T., Iwadare M. Studies of josamycin proprionate. Jpn J Antibiot 1973; 26: 148–153.
20. Fedele L., Acaia B., Marchini M., Grassi R., Benzi–Cipelli R., Bonino S. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J Chemother 1989; 1 (Suppl 4): 911–912.
21. Szots J., Schneider S., Niebauer B., Knobler R.M., Lindmaier A. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr 1989; 64: 129–131.
22. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3 (противомикробные и противовирусные лекарственные средства). М: ФАРМЕДИНФО, 1998: 131–133.
23. Никонов А.П., Аствацатурова О.Р., Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия / Пособие для врачей. – М.: 2006: 42 с.
24. Гомберг М.А. Гонорейная инфекция и хламидиоз у женщин. Клиника и методы лечения. Особенности лечения беременных. Материалы рабочего совещания дерматовенерологов и акушеров–гинекологов “Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП” (16 апреля, Москва, 1999): 19–21.
25. Урогенитальный хламидиоз. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП и ассоциированных с ними заболеваний. Москва, 2000: 18–20.
26. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма – фармакодинамика / иммуномодуляция. Клиническая фармакология и терапия 2005; 5: 1–3.
27. Хрянин А.А. Нужно ли лечить генитальную микоплазменную инфекцию? Consilium Medicum 2005; 4: 32–34.
28. Прилепская В.Н., Быковская О.В. Уреаплазменная инфекция в акушерстве и гинекологии – современный взгляд на проблему. Акуш и гин 2007; 2: 21–23.