Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Роль дистальных отделов дыхательных путей при бронхиальной астме. Новые возможности ингаляционной терапии
Роль дистальных отделов дыхательных путей при бронхиальной астме. Новые возможности ингаляционной терапии
Роль дистальных отделов дыхательных путей при бронхиальной астме. Новые возможности ингаляционной терапии
Ведущая роль воспаления в формировании патологического процесса при бронхиальной астме (БА) в настоящее время является аксиомой. Исходя из этого, основными средствами базисной терапии являются препараты с высокой противовоспалительной активностью, прежде всего ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), успешно сочетающиеся с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА). Высокая эффективность совместного назначения ИГКС и ДДБА привела к созданию фиксированных комбинаций этих препаратов, которые уверенно заняли свое место в арсенале средств терапии БА [9]. Вместе с тем далеко не у всех больных применение высоких доз ИГКС, изолированно или в составе фиксированных комбинаций, приводит к желаемым результатам. Среди причин недостаточной эффективности противовоспалительной терапии в настоящее время отмечают то, что воспаление воздухоносных путей при БА затрагивает не только центральные, но и дистальные отделы, называемые часто периферическими, или малыми воздухоносными путями («small airways») [20]. И хотя до настоящего времени стандартизованное определение малых дыхательных путей отсутствует, большинство исследователей понимают под ними периферические мембранозные бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм [5]. Как показывают последние исследования, у больных, прежде всего тяжелой БА, воспалительный процесс в малых воздухоносных путях выражен в большей степени, чем в бронхах более крупного калибра [26]. Однако существовавшие до настоящего времени формы доставки ингаляционных препаратов не были способны доставлять препараты в мелкие бронхи.
Рассмотрение роли дыхательных путей малого калибра в механизмах формирования обструктивного синдрома и клинических проявлений БА, а также анализ существующих уже сегодня возможностей для направленного терапевтического воздействия на эти отделы бронхиального дерева представлены в обзоре.
Роль дыхательных путей малого калибра при БА
Еще около 20 лет назад основное внимание исследований в области патогенеза БА, в том числе и формирования воспалительного процесса в воздухоносных путях, касалось, как отмечено, прежде всего бронхов крупного и среднего калибра. Были получены данные о роли эозинофильного компонента воспалительной реакции, связи воспаления и гиперреактивности бронхов, показана корреляция выраженности воспаления и изменений проходимости бронхиального дерева, прежде всего показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха. Роль нижележащих отделов легких оставалась вне внимания исследователей, в основном из-за отсутствия возможностей для их детального исследования. Однако появление новых, прежде всего технических возможностей, в частности совершенствование бронхоскопии, а также привнесение в эту область методов молекулярно-генетического анализа позволило по-новому взглянуть на роль дыхательных путей малого калибра (ДПМК) в формировании обструктивного синдрома и клинических проявлений при БА.
Воспаление ДПМК при БА. Первые исследования роли ДМПК были проведены на секционном материале. Изучение гистологического материала, полученного от не страдающих БА, а также больных БА (погибших в стадии обострения заболевания или смерть которых не была связана с БА), показало наличие выраженной перибронхиальной инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами, причем инфильтрация носила сопоставимую выраженность как на уровне бронхов диаметром более 2 мм, так и ДПМК (<2 мм), а количество эозинофилов в перибронхиальном инфильтрате коррелировало со степенью тяжести заболевания (было более выражено у больных, погибших при обострении астмы, по сравнению с пациентами, страдавшими БА, но умершими от нереспираторных причин) [4]. И хотя выраженность воспалительного процесса в проксимальных и дистальных отделах легких была сопоставимой, анализ клеточного состава показал существенные различия. При исследовании полученного при резекции легкого больного БА материала обнаружено повышенное количество CD3+-лимфоцитов как в бронхах диаметром более 2 мм, так и в бронхах диаметром менее 2 мм, однако количество активированных (EG2+)эозинофилов, как и экспрессия IL5 mRNK в дистальных отделах легких, достоверно превышало их содержание в более крупных бронхах [11, 21]. У больных, погибших от БА, количество клеток воспаления в слизистых пробках, окклюзирующих мелкие бронхи, значительно превосходило таковое в более крупных бронхах [17]. Вместе с тем следует отметить, что исследования, проведенные на посмертном и операционном материале, имеют ряд существенных недостатков, а некоторые изменения могут быть связаны с последствиями острой гипоксии, а не с хроническим течением заболевания. Тем большую важность представляют результаты, полученные при изучении модели естественного течения воспалительного процесса при так называемой ночной БА. Как известно, для БА характерно усугубление обструкции в ночные (ранние утренние) часы – наиболее типично в 3–4 ч утра, сопровождающееся даже у больных с контролируемым течением БА почти двукратным повышением гиперреактивности бронхов, в то время как у больных с неконтролируемой БА повышение реактивности к митохондриям достигало 8 раз [18].
Ранее было показано, что во время типичных для БА ночных приступов удушья значительно увеличивается количество находящихся в активированном состоянии клеток воспаления (прежде всего эозинофилы и нейтрофилы) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, не отмечаемое у больных с контролируемым течением БА [19].
В серии работ Kraft и соавт. [14–16] исследовали активность воспалительного процесса в дистальных отделах легких (эндобронхиальная биопсия на уровне бронхов 5-й генерации и альвеолярной ткани) у 2 групп больных БА: с ночными приступами БА и без таковых. Материал забирали в 4 ч утра и 4 ч дня. При сравнении биопсийного материала, полученного в 4 ч дня, разницы в количественном и качественном составе исследуемых тканей не выявлено. Но в биоптатах, полученных в 4 ч утра, количество клеток воспаления было увеличено, причем количество эозинофилов на единицу объема легочной ткани в группе больных с ночной астмой достоверно превышало этот показатель у больных без ночных приступов. При этом особое значение имеет тот факт, что количество эозинофилов в биоптатах из дистальных, но не проксимальных отделов легких коррелировало со снижением ОФВ1 в ночные часы [14]. Тот факт, что эозинофильная инфильтрация периферических отделов легочной ткани у больных с ночной астмой не зависела от эозинофилии периферической крови, позволил авторам заключить, что речь идет не о системном процессе, а о специфической локальной аккумуляции эозинофилов в дистальных отделах бронхиального дерева [19]. Представленные результаты свидетельствуют, что дистальные отделы бронхиального дерева являются далеко не «тихой зоной», напротив, воспалительный процесс в ДПМК у больных БА носит более выраженный характер, особенно при тяжелом, плохо контролируемом течении заболевания [17, 26].
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о ведущей роли дыхательных путей малого калибра в формировании обструктивного синдрома и клинических проявлений БА, что в свою очередь делает их перспективной мишенью для направленного терапевтического воздействия. Очевидным становится то, что доставка фармакологических препаратов (как противовоспалительных средств, так и бронхолитиков) непосредственно в ДПМК будет способствовать разрешению воспаления, купированию обструкции и улучшению клинической картины. Однако возможности имевшихся до настоящего времени в арсенале врачей аэрозольных форм лекарственных препаратов (как дозированных карманных ингаляторов, так и их многочисленных порошковых «коллег») в этом направлении были существенно ограничены. Дело в том, что эти устройства позволяли генерировать аэрозольные частицы размерами не менее 3,5–4 мкм, которые не способны проникать в дистальные отделы бронхиального дерева. Все попытки совершенствования средств доставки до настоящего времени сводились к разработке устройств с более высокой «инспирабельной фракцией» – той частью выбрасываемого ингалятором препарата, которая попадала в легкие, а не задерживалась в полости рта, глотки и др. Однако эта даже более высокая инспирабельная фракция, попадая в легкие, проникала и оседала на уровне крупных и средних бронхов.
Однако в последние годы такая возможность появилась, что связано с известной программой («Монреальский протокол») по прекращению выпуска хлорфторуглеродов (ХФУ). Наиболее известный среди ХФУ фреон использовался в качестве основного газа-пропеллента в карманных дозируемых ингаляторах (КДИ), которые были названы в качестве основных виновников в повреждении озонового слоя земной атмосферы. Учитывая, что ежегодный выпуск КДИ превышает 500 млн баллончиков, программа по исключению обращения фреонсодержащих устройств коснулась напрямую и препаратов для лечения БА. В качестве замены ХФУ были предложены другие пропелленты – гидрофлуороалканы (ГФА), в КДИ используют обычно нетоксичное вещество ГФА-134а, которое не содержит хлор и, соответственно, не оказывает неблагоприятного действия на экосистемы.
Для перехода были разработаны различные технологии, но наибольшего прогресса в этом направлении добилась итальянская фармакологическая компания «Chiesi», создав уникальную систему доставки по разработанной технологии Модулит (Modulite) [1]. В состав аэрозоля, кроме пропеллента ГФА-134а, для улучшения растворимости препарата добавлен этанол, а для модификации и унификации размеров частиц – глицерол или полиэтиленгликоль. Наряду с изменением в составе раствора система включает в себя и конструктивные особенности самого ингалятора с модифицированной формой сопла. И хотя изначально платформа Модулит создавалась для облегчения перехода на бесфреоновые ингаляторы, при изучении разработанных КДИ выяснилось, что ингалятор обладает новыми характеристиками.
>Во-первых, значимо повысилась депозиция препарата в легких. Причем с учетом современных представлений о важной роли дистальных отделов дыхательных путей при БА особое значение имеет значительно более высокая депозиция препарата в мелких бронхах.
Во-вторых, существенно снизилась скорость выброса аэрозоля: если в фреонсодержащих ингаляторах она составляет около 30 м/с, в новом устройстве – почти в 2 раза меньше, вследствие чего длительность существования аэрозольного облака увеличилась практически в 2 раза, что для пациента существенно облегчает проведение ингаляции и способствует повышению инспирабельной фракции прежде всего за счет уменьшения доли препарата, остающейся в ротоглотке [24].
В-третьих, температура выбрасываемого аэрозоля в КДИ Модулит составляет около 3oС по сравнению с -30oС при использовании хлорсодержащих пропеллентов, что фактически решает проблему рефлекторной остановки дыхания на вдохе («эффект холодного фреона») и также уменьшает процент депозиции в полости рта.
Acerbi D, Brambilla G, Kottakis L. Advances in asthma and COPD management: delivering CFC-free inhaled therapy using Modulite technology. Pulm Pharmacol Ther 20007; 20: 290–303.
Bousquet J, Poli G, Acerbi D et al. Systemic exposure and implications for lung deposition with extra-fine HFA beclometasone dipropionat/formoterol fixed combination. Clin Pharmacokinet 2009; 48 (6): 347–58.
Busse W, Brazinsky S, Jacobson K et al. Efficacy response of inhaled beclomethasone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new propellant. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1215-22.
Carroll N, Cooke C, James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Resp J 1997; 10: 292–300.
Contoli M, Bousquet J, Fabbri L et al. The small airwais and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65 (2): 141–51.
Davies R, Stampone P, O\'Connor B. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half the total daily dose. Respir Med 1998; 92 (Suppl. A): 23–31.
Demedts M, Cohen R, Hawkinson R. Switch to non-CFC inhaled corticosteroids: a comparative efficacy study of HFA-BDP and CFC-BDP metered-dose inhalers. Int J Clin Pract 1999; 53: 331–8.
De Backer W, Devolder A, Poli G et al. Lung deposition of budesonide/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulmon Drug Delivery 2010; 23: 1–12.
GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention www.ginasthma.com
Gross G, Thompson PJ, Chervinsky P et al. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate, 400 microg, is as effective as chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate, 800 microg, for the treatment of moderate asthma. Chest 1999; 115: 343–51.
Hamid Q. Peripheral inflammation is more important than central inflammation. Respir Med 1997; 91: 11–2.
Humpel F, Lisberg E, Guerin J. Effectiveness of low dose (50 and 100 mcg b.i.d.) of beclometasone propionate delivered as a CFS-free extra-fine aerosol in adults with mild to moderate asthma. Study group. J Asthma 2000; 37: 389–98.
Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A et al. Lung function and asthma control with beclametasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med 2009; 103 (1): 41–9.
Kraft M, Djukanovic R, Wilson S et al Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1505–10.
Kraft M, Martin R, Wilson S et al. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 228–234.
Kraft M, Pak J, Martin R et al. Distal lung dysfunction in nocturnal asthma. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1551–6.
Kuyper LM, Pare PD, Hogg JC et al. Characterisation of airways plugging in fatal asthma Am J Med 2003; 115: 6–11.
Martin RI, Cicutto LC, Ballard RD et al. Factors related to the nocturnal worsening of asthma Am Rev Resp Dis 1990; 141: 33–8.
Martin R, Cicutto LC, Smith HR et al. Airwais inflammation in nocturnal asthma Am Rev Resp Dis 1991; 143: 151–7.
Martin R. Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S447–60.
Minshall EM, Hogg JC, Hamid QA Cytokine mRNA expression in asthma is not restricted to the large airways. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 386-90.
Papi A, Paggiaro P, Nicolini G et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy 2007; 62: 1182–8.
Papi A, Paggiaro P, Nicolini G et al. Beclomethasone/formoterol vs budesonide/formoteeol combination therapy in asthma. Eur Resp J 2007; 29: 682–9.
Sommerer K. Airflow Resistance of Different Inhalation Devices and Visualization of the Aerosol Plume Emitted by Different Metered Dose Inhalers. Hamburg, 2005.
Thoningnam T, Silkoff P, Krossak W et al. Hydrofluoroalcane-134 A-beclomethasone or fluorocarbone fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma 2005; 42: 257–63.
Wenzel S, Szefler S, Leung D et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persisting inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156: 737–43.
Yamaguchi M, Niimi A, Ueda T et al. Effect of inhaled corticosteroids on small airways in asthma: investigation using impulse oscillometry. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 326–32.
con-med.ru
|
|
Новости 
