Тимодепрессин в лечении миеломной болезни

А. М. Бударин, кандидат медицинских наук
И. М. Пелипас
А. Ю. Одокиенко, кандидат медицинских наук
Ю. В. Редькин, доктор медицинских наук, профессор
Омская областная клиническая больница, Омск

Вторичные иммунные тромбоцитопении, возникающие на фоне ряда лимфопролиферативных опухолей и гемобластозов, вызывают наибольшие сложности в плане фармакотерапии [1]. Многофакторный патогенез, развитие тромбоцитопении и геморрагического синдрома уже на фоне или после использования иммунодепрессантов создают предпосылки для развития множества побочных эффектов, а прогрессирование геморрагического синдрома при достигнутой ремиссии основного заболевания не только негативно отражается на качестве жизни пациента, но и представляет непосредственную угрозу его жизни [2, 3]. Это предполагает нестандартный подход к лечению таких больных, с применением в составе комплексной терапии нетоксичных современных иммунодепрессантов, отличающихся избирательностью воздействия.

Больная Л., 53 года, в течение 3 лет наблюдается с диагнозом множественная миелома, тип IgG, II стадии, диффузно-очаговая форма. Проводилась полихимиотерапия с использованием схем VCP (винкристин, циклофосфан, преднизолон), VMCP (с включением ломустина), в результате в течение 2 лет была достигнута ремиссия миеломной болезни, что подтверждалось данными миелограммы (доля плазматических клеток составляла 7%), исчезновением парапротеина, нормализацией СОЭ. В дальнейшем курсы полихимиотерапии не проводились, однако присоединилась аутоиммунная тромбоцитопения тяжелого течения, характеризующаяся ежемесячными рецидивами с яркими клиническими (образование множественных экхимозов по всей поверхности тела, десневые кровотечения) и лабораторными проявлениями (число тромбоцитов 5–7 х 10⁹/л). Аутоиммунный характер тромбоцитопении подтверждался данными мегакариоцитограммы (наличие мегакариоцитоза в пунктате), а также клинико-анамнестическими показателями (цикличность проявлений геморрагического синдрома, отсутствие в лекарственном анамнезе цитостатиков на протяжении 6 мес до начала клинических проявлений геморрагического синдрома). Нарастающий геморрагический синдром послужил в дальнейшем причиной неоднократных госпитализаций в стационар. Фармакотерапия с использованием вводимого внутривенно в дозе 60 мг преднизолона и одновременным применением метипреда — по 40 мг в сутки — способствовала наступлению кратковременных ремиссий (число тромбоцитов не более 30–50 х 10⁹/л) с последующим обострением, наступавшим через 3 нед, и развитием тех же клинических и лабораторных изменений.

В иммунном статусе регистрировались признаки аутоиммунного синдрома с гиперактивацией CD4-лимфоцитов, гипериммуноглобулинемией классов М и G, активацией системы комплемента и накоплением высокого уровня патогенных циркулирующих иммунных комплексов. Отмечалось также повышенное содержание ?-глобулина крови, выраженное снижение соотношения альбумины/глобулины.

Известно, что в развитии иммунной тромбоцитопении наибольшее значение имеют антитела против гликопротеина IIb/IIIa преимущественно класса G, повреждающее воздействие которых и приводит к прогрессирующему снижению числа тромбоцитов [4]. Однако, несмотря на то что продукция IgG обеспечивается гиперстимулированными В-лимфоцитами, первичная роль в патогенезе заболевания отводится дисфункции Т-лимфоцитов, нарушению соотношения Th-1/Th-2 и, соответственно, цитокиновому дисбалансу при гиперпродукции интерлейкина-4. В результате происходит не только повреждение зрелых тромбоцитов, но и нарушение мегакариоцитопоэза [5].

Тимодепрессин — иммунодепрессант нового поколения, представляет собой синтетический дипептид последовательности ?-D-Glu-D-Trp (C₁₆H₂₀N₃O₅), который способен подавлять патологическую продукцию Th-2 интерлейкина-4, являющегося одним из значимых факторов отклонения иммунного ответа по гуморальному типу, и тормозить развитие аутоиммунных реакций [6].

Фармакотерапию с использованием тимодепрессина (0,1% раствор, внутримышечно, 2 курса по 5 инъекций с 5-дневным интервалом [7]) в этой ситуации сочетали с назначением преднизолона в более низких, чем ранее (без комбинации с тимодепрессином), дозах (30 мг, внутривенно) на протяжении всего периода лечения. В результате отмечались восстановление числа тромбоцитов, нормализация содержания иммуноглобулинов сыворотки крови, снижение уровня патогенных циркулирующих иммунных комплексов. Однако через 3 нед после окончания лечения вновь наблюдался рецидив заболевания, характеризующийся резким снижением числа тромбоцитов и клиническими проявлениями геморрагического синдрома. Проводимая повторно фармакотерапия включала более длительные, 7-дневные, курсы тимодепрессина, преднизолон использовался в прежнем режиме. Проведенное лечение в целом способствовало достижению субнормальных показателей числа тромбоцитов (до 126 х 10⁹/л) и устранению клинических проявлений геморрагического синдрома на протяжении последующих 2,5 мес. Таким образом, после 4-го курса тимодепрессина в сочетании с преднизолоном была достигнута стойкая ремиссия заболевания (рис.). Отмечались хорошая переносимость проводимой фармакотерапии и отсутствие значимых нежелательных эффектов (регистрировался лишь кратковременный субфебрилитет).

Рисунок. Динамика числа тромбоцитов на фоне иммунодепрессивной фармакотерапии

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

• Тимодепрессин является эффективным и безопасным средством комплексной фармакотерапии вторичной иммунной тромбоцитопении, что позволяет в ходе комбинированной фармакотерапии использовать более низкие дозы глюкокортикостероидов и свести к минимуму риск их нежелательных эффектов.
• Для достижения стабильной ремиссии вторичной иммунной тромбоцитопении у пациентов с миеломной болезнью целесообразно проводить не менее 4 курсов терапии с использованием тимодепрессина в сочетании с глюкокортикостероидами, продолжительность лечения должна составлять 5-7 дней; в дальнейшем показаны курсы поддерживающей фармакотерапии тимодепрессином.

Литература

1. Kumar M., Vik T. A., Johnson C. S., Southwood M. E. et al. Treatment, outcome, and cost of care in children with idiopathic thrombocytopenic purpura//Am. J. Hematol. 2005; 78: 181-187.
2. Beardsley D. S. Pathophysiology of immune thrombocytopenic purpura// Blood. Rev. 2002; 16: 13-14.
3. Huber M. R., Kumar S., Tefferi A. Treatment advances in adult immune thrombocytopenic purpura//Ann Hematol. 2003; 82: 723-737.
4. Sandler S. G. Review: immune thrombocytopenic purpura: an update for immunohematologists// Immunohematology. 2004; 20: 112-117.
5. Zhou B., Zhap H., Yang R. C., Han Z. C. Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP. Crit. Rev. Oncol// Hematol. 2005; 54(2): 107-116.
6. Семенец Т. Н., Семина О. В., Виноградова Ю. Е., Дейгин В. И. и др. Использование синтетических иммуномодулирующих пептидов для восстановления кроветворения у мышей после цитостатика цитозин-арабинозида (Ара-Ц)//Иммунология. 2000. № 6. С. 20-22.
7. Виноградова Ю. Е., Замулаева И. А., Павлов В. В., Селиванова Е. И. и др. Применение тимодепрессина для лечения аутоиммунных цитопений//Тер. архив. 2002. № 8. С. 64-67.

Лечащий Врач