Аутоиммунный тиреоидит у детей
Абатуров А.Е. - д.м.н., профессор, зав.кафедрой
Петренко Л.Л. - к.м.н, ассистент
Кафедра факультетской педиатрии и медицинской генетики Днепропетровской государственной медицинской академии
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - хроническое аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит органоспецифическое воспаление щитовидной железы, характеризующееся продукцией антител к пероксидазе щитовидной железы, тиреоглобулину и клинически проявляющееся зобом, нарушением продукции периферических тиреоидных гормонов.
Согласно эпидемиологическим исследованиям, АИТ страдают примерно 1-3% населения Земли. Возникновение АИТ у детей возможно уже с дошкольного возраста. Распространенность АИТ среди детей и подростков составляет от 0,2 до 4%. Максимальная частота развития заболевания отмечается в пре- и пубертатном периоде. Частота встречаемости АИТ у девочек в 10 раз выше, чем у мальчиков. АИТ является причиной примерно 70-80% всех случаев первичного приобретенного гипотиреоза.
Генетическая предрасположенность
Вероятность развития АИТ находится в зависимости от степени генетической предрасположенности. Согласно данным генеалогических исследований, среди родственников больного АИТ часто выявляются как АИТ, так и другие аутоиммунные заболевания. Факторами риска развития АИТ считают наличие у родственников аутоиммунных тиреопатий, других аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунных тромбоцитопатий, гемолитической анемии, целиакии, алопеции), эндокринопатий (сахарного диабета I типа, первичного гипокортицизма, кандидо-эндокринного синдрома).
В результате сравнительного сканировании полного генома были выявлены локусы, ассоциированные с АИТ, на хромосомах 2 (2q33), 6 (6p21), 8(8q24), 12 (12q22) и 13 (13q32). Особого внимания заслуживает хромосома 2, на длинном плече которой расположены гены ингибирующего рецептора CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4), CD28, ICOS (inducible co-stimulator). Наряду с геном CTLA-4 развитие АИТ ассоциировано с полиморфизмом гена другого мощного ингибитора активации Т-лимфоцитов - протеином тирозиновой фосфатазы (PTPN22). Ген PTPN22 расположен на хромосоме 1 (1p13.3-p13.1). Установлено, что замена аргининового на триптофановый остаток (кодон 620 (R620W) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с SRC киназой (Csk) – партнерской молекулой ингибирующего комплекса, который регулирует ключевые рецептор-сигнализирующие киназы (Lck, Fyn, ZAP-70) Т-лимфоцитов.
Развитие АИТ ассоциировано с генами II класса HLA системы (хромосома 6p21) HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQw7и HLA-DR5. Ассоциация с локусом DR5 обуславливает гипертрофическую, а с локусом DR3 - атрофическую форму АИТ. Предполагают, что аберрантная интратиреоидная экспрессия данных молекул II класса HLA системы необходима для инициации аутоиммунной реакции. Полиморфизмы гена тиреоглобулина (Тг), расположенного на хромосоме 8 (8q24), так же связаны с вероятностью развития АИТ. Принимающие участие в развитии АИТ гены, которые расположены на хромосомах 12 (12q22) и 13 (13q32), до настоящего времени не определены.
Триггерные факторы, обуславливающие развитие АИТ
Одним из важнейших факторов, а возможно, и самым существенным фактором, инициирующим развитие АИТ, является избыточное потребление йода. Источниками йода являются пища (морские водоросли, йодированная соль, красные пищевые красители, йодные добавки в хлебе, муке, консервантах); лекарственные средства (йод, раствор Люголя, амиодарон, поливитамины с микроэлементами и т.д.). Роль йода в развитии аутоиммунного процесса объясняют его способностью модифицировать стереохимическую форму молекулы Тг, избыточно связываясь с ее тирозиновыми остатками. Молекула Тг человека содержит четыре тирозиновых остатка (Tyr5, Tyr2553, Tyr2567 и Tyr2746), которые могут связываться с ионами йода. Модификация молекулы Тг сопровождается снижением ее чувствительности к катепсиновому протеолизу и появлением новых эпитопов, отличающихся высокой степенью иммуногенности. Показано, что Тг может содержать не менее 40 антигенных детерминант.
Применение высоких доз экзогенных интерферонов I типа значительно увеличивает риск развития АИТ.
Пусковым механизмом могут быть различные инфекционные заболевания, вызванные вирусом гепатита C, EBV, HTLV-1, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica, повреждения щитовидной железы при травмах или оперативных вмешательствах.
Патогенез
Воздействие триггерного фактора на ткань щитовидной железы может привести к возникновению аутоиммунного тиреоидита только при генетической предрасположенности. Нарушение целостности тироцитов или другие процессы, которые сопровождаются появлением новых детерминант тиреоспецифичных белков, обуславливают миграцию и скопление антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток и макрофагов) в ткани щитовидной железы. Презентация аутоантигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам сопровождается продукцией IL-12, TNF-? и пролиферацией тиреоидспецифических аутореактивных CD4+ и цитотоксических Т-клеток. При презентации антигена необходимым условием для активации CD4+ Т-клеток является взаимодействие ко-стимулирующих молекул (B7.1/CD80, B7.2/CD86, B7h, CD40) дендритных клеток с мембранными специфическими рецепторами (CD28, CTLA-4/CD152 и CD-40L) Т-клеток. Ко-стимулирующие молекулы B7.1, B7.2, играющие важнейшую роль в индукции CD4+, могут взаимодействовать как с CD28, так и с CTLA-4. Взаимодействие B7 с CD28 возбуждает продукцию IL-2, который индуцирует пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов. Захват B7 рецептором CTLA-4 препятствует B7/CD28 взаимодействию, что предупреждает продукцию IL-2. Также показано, что возбуждение рецептора CTLA-4 ко-стимулирующими молекулами B7 подавляет потенциал Т-клетки. Нарушение функционирования CTLA-4 в иммунном синапсе приводит к нерегулируемому возбуждению CD4+ и развитию аутоиммунного процесса, в том числе к продукции антитиреоидных антител.
Рис. Схема взаимодействия антигенпрезентирующей клетки (APC) и Т-лимфоцита (T-cell) (Y. Tomer, T. F. Davies, 2003)
Для больных АИТ характерно нарушение иммунной толерантности, в основе которого лежит дефицит Т-регулирующих (Тreg) клеток в ткани щитовидной железы. По всей вероятности, генетически детерминированная низкая экспрессия рецептора CTLA-4 на мембранах Тreg снижает возможность их активации. В связи с чем возникает дефицит антигенспецифичных Тreg - CD4+CD25+Foxp3+ и CD4+CD25–TGF-?, что снижает уровень естественного контроля пролиферации Th1-хелперов. Неконтролируемая активация Th1-хелперов сопровождается избыточной продукцией IFN-?. Под воздействием IFN-? фолликулярные клетки щитовидной железы продуцируют хемокины (CXCL9, CXCL10 и CXCL11), взаимодействующие исключительно с хемокиновым рецептором CXCR3. Ведущим из хемокинов в патогенезе АИТ является CXCL10 (IFN-?-индуцируемый протеин 10), который рекрутирует Th1-хелперы, усиливая активность аутоиммунной реакции. В последующем происходит активация В-клеток, ведущая к синтезу аутоантител IgG класса, преимущественно к антигенным детерминантам Тг и ТПО. Антитела к Тг обнаруживаются практически у всех (89-94%) больных АИТ. Однако наличие антител к ТПО более специфичный критерий АИТ, так как антитела к Тг наблюдаются у 20-24% клинически здоровых людей. Но у здоровых людей антитела к Тг поликлональны, а у больных АИТ моноклональны со специфичностью к определенному эпитопу молекулы Тг. Антитела к ТПО в отличие от антител к Тг высокогетерогенны – в настоящее время идентифицировано около 180 клонов. Также происходит синтез аутоантител и к другим молекулярным структурам тироцитов – к гормонам щитовидной железы, рецепторам тиреотропина, второму коллоидному антигену, Na/J симпортеру. Окисление избыточных ионов йода тиреоидной пероксидазой (ТПО) сопровождается продукцией активных радикалов гипойодной кислоты и кислорода, которые, повреждая мембрану тироцитов, могут привести к развитию онкоза.
Аутоагрессия, в конечном итоге, приводит к деструкции клеток щитовидной железы и снижению ее функции. В развитии АИТ существенную роль играет апоптоз тироцитов. Показано, что при АИТ увеличивается продукция FasL и экспрессия Fas на поверхности мембран тироцитов. Снижение продукции периферических тиреоидных гормонов обуславливает усиление синтеза тиреотропина, который провоцирует рост эпителия щитовидной железы.
При гистологическом исследовании щитовидной железы у больных с АИТ обнаруживается диффузная или очаговая инфильтрация ткани щитовидной железы лимфоцитами, плазматическими клетками и наличие типичных для этого процесса гипертрофированных оксифильных клеток Ашкенази-Гюртля. При длительном процессе характерны признаки фиброза.
Классификация АИТ
- По функциональному состоянию щитовидной железы:
- Гипотиреоз
- Эутиреоз
- Тиреотоксикоз
- По размеру щитовидной железы:
- Гипертрофическая форма
- Атрофическая форма
- По течению:
- По нозологической форме:
- АИТ как самостоятельное заболевание
- АИТ в сочетании с подострым тиреоидитом, узловым зобом,
диффузным токсическим зобом
- Компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома
Клиника
Зоб
Одним из первых симптомов АИТ является равномерное увеличение щитовидной железы. Пальпаторно щитовидная железа плотная, у некоторых больных бугристая, возможно наличие узлов.
Нарушение функции щитовидной железы
При АИТ нарушение функции щитовидной железы может характеризоваться эу-, гипер - и гипотиреозом. Особенностью начального периода АИТ у детей является склонность к развитию тиреотоксикоза – хашитоксикоза, который обусловлен деструкцией тироцитов, приводящей к высвобождению избыточного содержания периферических тиреоидных гормонов. Тиреотоксическая фаза АИТ значительно короче, чем при диффузном токсическом зобе. В последующем возникает период эутиреоза, а затем постепенно развивается гипотиреоз.
Однако АИТ может длительное время протекать бессимптомно. И только развитие гипотиреоза позволяет заподозрить наличие болезни.
Диагностика
Основными методами обследования, верифицирующими диагноз АИТ, являются сонография щитовидной железы и исследование уровня титра антител к ТПО. Исключительно при узловом поражении щитовидной железы рекомендуется гистологическое исследование биоптата, полученного при помощи тонкоигольной биопсии щитовидной железы.
Критерии диагностики
Согласно рекомендациям ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у детей гипертрофическая форма АИТ (зоб Хашимото) диагностируется на основании наличия следующих признаков заболевания:
- увеличения объема щитовидной железы (> значений 97 центильного коридора);
- повышения более чем в 2 раза титра антител к ТПО в сыворотке крови;
- наличия характерных ультразвуковых изменений структуры щитовидной железы (диффузной гетерогенности на фоне сниженной эхогенности, участков изо- и гиперэхогенности, эхо-признаков фиброзных тяжей).
Снижение функции щитовидной железы не является обязательным критерием, однако первичный приобретенный гипотиреоз, возникший в детстве, наиболее вероятно является признаком АИТ.
Диагностическими цитоморфологическими признаками АИТ являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация, онкоцитарная инфильтрация ?-клетками Ашкенази-Гюртля щитовидной железы, при длительном течении заболевания - наличие признаков фиброза стромы.
Лечение:
- Модификация образа жизни.
- Санация очагов хронической инфекции.
- Детям с хашитоксикозом рекомендуется проведение двух-трехнедельного курса мерказолилом в суточной дозе 0,5 мг/кг.
- Детям с клиническими признаками первичного гипотиреоза; детям с субклиническим проявлением гипотиреоза, проявляющегося повышением концентрации тиреотропина в сочетании с нормальным уровнем содержания свободного Т4; детям со значительным увеличением объема щитовидной железы (больше чем на 30%) при нормальном содержании Т4 и концентрации тиреотропина больше 2МЕ/л показана заместительная терапия левотироксином (детям от 3- до 10-летнего возраста по 3-5 мкг/кг в сутки, от десяти- до двенадцатилетнего возраста по 2-4 мкг/кг в сутки).
Критерием эффективности лечения левотироксином является нормализация уровня концентрации тиреотропина (0,5 – 2,0 МЕ/л).
- Назначение препаратов, содержащих селен в дозе 50-100 мкг/день. Показано, что применение препаратов селена при лечении АИТ способствует снижению уровня антител к ТПО.
Согласно рекомендациям ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита, детям с диффузным зобом и неоднородной структурой, у которых титр антител к ТПО ниже диагностического уровня, рекомендуется назначение йодида калия в дозе 200 мкг/сутки на протяжении 6 – 12 месяцев. Отсутствие эффекта от лечения препаратами йода является показанием для назначения левотироксина.
www.medicusamicus.com
|
Новости 
